Nature：从单基因突变角度理解乳腺癌，可能遗漏了非整倍体背后的关键生物学机制

乳腺癌基因组里，经常会出现整条染色体或染色体臂的拷贝数失衡。

和单个基因突变相比，由于受影响的基因数量庞大，非整倍体如何促进肿瘤发生仍然难以研究。

今天，由

加拿大西奈山医院的Daniel Schramek和Khalid N. Al-Zahrani

等领衔的研究团队，在《自然》上发表一篇重要研究论文。

他们发现，


基底样乳腺癌

中的非整倍体改变，会选择性地保留一批能给肿瘤带来生长优势的驱动基因。研究团队通过以CRISPR为基础的体内筛选技术，从这些染色体异常区域中找到了90个乳腺癌驱动基因，其中81个此前并未被公认为癌症基因

。

这项研究表明，癌细胞的染色体大段增减看起来混乱，背后可能存在明确的选择压力；癌细胞并非随机积累所有异常，而是在复杂基因组变化中筛选出有利于自身扩张的基因组合。

为了探索非整倍体如何驱动肿瘤的进展，研究人员选择了基底样乳腺癌，因为它是拷贝数变异驱动肿瘤的典型代表。

他们分析METABRIC、TCGA以及单细胞测序数据，锁定了基底样乳腺癌中高频出现的染色体臂改变，包括若干染色体臂丢失和扩增事件。染色体丢失区域中，可能隐藏着抑癌基因；染色体扩增区域中，则可能包含促癌基因。

随后，他们建立了CRISPR-KOALA系统，用CRISPR敲除模拟染色体丢失带来的基因失活，用

CRISPR激活

模拟染色体扩增带来的基因表达升高。这个筛选覆盖了3752个基因，研究人员在471只小鼠中追踪肿瘤发生，并分析了1478个小鼠肿瘤样本中的

向导RNA

富集情况。

研究人员最终

找到了90个乳腺癌驱动基因，其中一部分是科学家已经熟悉的癌症相关基因，例如FBXW7、APC、KMT2D等；还有81个则是过去没有被纳入主流癌症基因目录的候选驱动因子

。换句话说，乳腺癌染色体异常中可能还藏着大量未知的促癌力量。

转录组分析还表明，这90个基因驱动着截然不同的生物学通路（如WNT、HIPPO、MAPK和免疫调节等），这一发现解释了基底样乳腺癌为何在临床上表现出的高度生物学异质性特征。

值得注意的是，CSNK1A1、INO80、METTL14和UBE2N在常规细胞培养中被视为细胞生存所需基因，可是在小鼠乳腺癌模型中，它们的失活反而能促进肿瘤发生。这提醒我们，

一个基因在培养皿里的作用，未必等同于它在真实肿瘤生态中的作用。

研究人员随后又在人源模型中做了验证，他们使用带有PIK3CAH1047R和MYC改变的人乳腺上皮细胞，构建包含90个候选驱动基因的验证文库，并将细胞移植到小鼠体内。结果显示，

携带这些候选驱动基因变异的细胞更容易形成肿瘤，其中APC、FBXW7和SPRED1等抑癌基因的缺失，以及PLGRKT等促癌基因的过度表达，均展现出强大的癌症驱动能力

。

在这些新基因中，PLGRKT尤其值得关注。研究发现，

上调PLGRKT会加速小鼠乳腺肿瘤发生。机制分析显示，PLGRKT定位于线粒体间隙，能影响肿瘤细胞的能量代谢状态。PLGRKT不仅会削弱氧化磷酸化相关特征，使细胞更偏向糖酵解，还增强细胞应对氧化应激的能力

。

实际上，在癌细胞的快速生长过程中，确实会承受强烈代谢压力和氧化压力，如果某个基因能帮助它更好地处理活性氧、维持线粒体稳态，就可能让癌细胞在恶劣环境中活下来，PLGRKT可能正是这样一个被染色体扩增“选中”的基因。

需要强调的是，PLGRKT是细胞表面的

纤溶酶原受体

，负责激活纤溶酶以重塑细胞外基质；但研究人员通过抑制纤溶酶活性和引入突变体证实，

PLGRKT的致癌作用完全独立于这一经典途径，揭示了其作为促癌蛋白的非经典功能

。

研究人员还注意到一个现象，当

直接提供某些关键驱动基因改变后，小鼠肿瘤的基因组就会保持稳定，不会出现非整倍体现象

。这直接解答了经典的“

非整倍体悖论

”：

一旦肿瘤通过特定驱动基因获得了足够的生存优势，它就不再需要通过大规模的染色体异常来寻找进化机会

。

显然，这为理解非整倍体提供了一个很有启发性的解释：非整倍体本身会给细胞带来负担，但在癌症演化中，它也能增加肿瘤找到有利基因组合的机会；一旦某些有利改变被固定下来，继续积累大规模染色体异常的选择压力可能就会减弱。

当然了，这项研究距离临床应用还有一定的距离。因为它没有证明这些基因可以作为乳腺癌治疗靶点，也没有证明抑制PLGRKT就一定能治疗基底样乳腺癌。不过，它建立了一张新的驱动基因“地图”，提示我们

过去从单基因突变角度理解乳腺癌，可能遗漏了非整倍体背后的关键生物学机制

。

这张“地图”还有一个价值，它把原本模糊的大块染色体异常，拆成了可以逐一研究的基因节点。未来，如果这些候选基因能在人类乳腺癌样本、类器官、患者来源异种移植模型以及药物干预实验中继续得到验证，它们就可能成为理解基底样乳腺癌进化、分型和耐药的新入口。