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数据库Sci Adv：哈尔滨医科大学谢蕊等发现肝细胞癌冷转热新策略，压电仿生纳米系统并行激活PANoptosis与STING通路
肝细胞癌（HCC）在将冷肿瘤转化为热肿瘤方面仍是治疗有效性的挑战。
2026年6月17日，哈尔滨医科大学谢蕊，朱久新，哈尔滨工程大学杨飘萍和丁鹤共同通讯在
Science Advances
在线发表题为
Piezobiomimetic delivery nanosystem converts cold tumors to hot by parallel PANoptosis/STING activation in hepatocellular carcinoma
的研究论文。
该研究提出了一种掺杂缺陷工程化的锰基钙钛矿压电纳米立方体（Mn-BaZrO₃，MBZO），并将其与丹参酮联合包裹于肿瘤源性纳米囊泡中，构建仿生递送系统，以同时激活细胞焦亡-细胞凋亡-坏死性凋亡（PANoptosis）和干扰素基因刺激因子（STING）通路，从而重塑免疫微环境，最终实现HCC肿瘤消退。
MBZO纳米立方体通过同源靶向HCC细胞，并利用压电催化效应产生外源性活性氧。具体而言，丹参酮加速了氧化应激的放大，可能作为HCC程序性细胞死亡的诱导剂。随后，PANoptosis被激活，破坏细胞屏障并释放损伤相关分子模式，从而增强免疫原性。同时，MBZO协同刺激STING通路，诱发促炎反应并诱导免疫原性细胞死亡，进而触发效应免疫细胞的部署（EICD）。
该压电仿生递送纳米系统桥接了先天免疫激活与EICD，将冷肿瘤转化为热肿瘤并抑制肿瘤生长，从而增强了HCC压电免疫治疗的疗效。
肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌负担的80%。尽管在局部区域治疗和全身治疗方面取得了显著进展，但大多数HCC患者可能对治疗无应答，并最终死于该疾病。
炎症性（热）和非炎症性（冷）HCC的特征与治疗应答相关。不幸的是，大多数HCC发生在慢性免疫抑制性坏死性炎症环境中。这种免疫学上的“冷”状态肿瘤限制了肿瘤浸润淋巴细胞的溶细胞攻击，导致对免疫治疗的应答不佳。
效应免疫细胞部署（EICD）涵盖了抗肿瘤效应免疫细胞的启动、循环、活性、运输和命运，是将无应答的冷肿瘤转化为有应答的热肿瘤的关键步骤。因此，迫切需要研究可行的EICD策略，通过促进免疫原性来重编程免疫抑制状态，并将冷肿瘤转化为热肿瘤，从而提高HCC治疗中的治疗应答。
压电催化疗法（PCT）是一类基于活性氧（ROS）的治疗方法，利用压电纳米材料进行催化。因其具有高时空准确性，PCT已成为重编程免疫抑制微环境、增强抗肿瘤免疫应答的有前景方案，并被视为一种潜在的无创抗肿瘤方法。
压电催化剂独特的电子释放特性不仅能够启动催化治疗模式，还能利用外部刺激场，具有安全性、便捷性以及时间和空间可控的优势。其中，超声（US）由于压电材料固有的空化效应，引起压电催化剂表面变形，导致材料极化并产生内建电场，使电子和空穴持续分离并分别迁移至相对表面。
在水溶液中，表面电荷载体与水或溶解氧反应，产生用于癌症治疗的ROS。这种过量的ROS生成可通过加剧氧化应激，有效破坏线粒体功能，诱导程序性细胞死亡（PCD），并引起大量损伤相关分子模式（DAMP）释放，从而激活宿主的抗肿瘤免疫应答。
此外，US照射具有高达12厘米的重要组织穿透效应，能够靶向聚焦于深部肿瘤，且具有无创特性，这使得压电材料成为治疗包括HCC在内深部组织部位肿瘤的潜在候选者。
图1.MBZO/M-NVs合成程序及协同肿瘤压电免疫治疗方案（摘自
Science Advances
）
利用新兴的PCD模式来指导治疗策略已在癌症免疫治疗中得到广泛研究。细胞焦亡-凋亡-坏死性凋亡（PANoptosis）被定义为一种先天免疫性的、溶解性的、炎症性的PCD通路，能有效抑制细胞生长并激活强效免疫应答。
肿瘤特异性诱导PANoptosis通过破坏细胞屏障并导致凋亡肿瘤细胞释放DAMP，产生强大且持久的肿瘤特异性免疫应答。这一整合的激活过程涵盖了PANoptosis的关键特征，任何单一的PCD形式都无法完全重现；因此，它为开发联合疗法提供了理论基础，尤其是在针对单一分子的单一疗法被证明无效的情况下。
创造一种诱导PANoptosis的实用方法至关重要，这可能对促进HCC的免疫原性产生重大影响。干扰素基因刺激因子（STING）通路在免疫应答中发挥关键作用，并被认为是HCC的潜在治疗靶点。即使在缺乏双链DNA的情况下，锰（Mn）离子也可作为STING通路的激动剂，激活抗肿瘤免疫应答。
STING通路的激活可以促进I型干扰素（IFN-I）的分泌和树突状细胞（DC）的成熟，使其能够有效向CD8+ T细胞递呈PCD过程中释放的DAMP和炎性物质，从而导致肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）。因此，压电免疫疗法（同时激活STING通路和PCD通路）可以有效增强抗肿瘤CD8+ T细胞应答，从而抑制HCC进展。
本文提出了一种递送纳米系统，该系统由包载丹参酮IIA磺酸钠（M）的Huh7细胞来源纳米囊泡（NV）涂层缺陷工程化锰基钙钛矿压电纳米立方体（Mn-BaZrO3，MBZO）构成，最终确定为MBZO/M-NV，旨在通过平行激活PANoptosis/STING通路来减轻免疫抑制状态并将冷肿瘤转化为热肿瘤。
通过Huh7-NV的同源靶向特性，该压电仿生递送纳米系统优先通过受体介导的内吞作用进入并聚集在肝癌细胞内。压电材料MBZO通过其固有的压电特性催化氧化反应，而丹参酮IIA磺酸钠则加速内源性ROS生成并迅速破坏线粒体功能，重塑HCC肿瘤微环境（TME）的免疫学“冷”特性。
ROS的增殖、MBZO的积累以及PCD诱导剂丹参酮IIA磺酸钠的释放协同激活PANoptosis。值得注意的是，由该仿生递送纳米系统诱导的PANoptosis不仅抑制了肿瘤生长，还促进了DAMP的释放。
同时，细胞内MBZO的积累增强了STING通路的激活和干扰素刺激基因（ISG）的表达，进一步触发了EICD，这不仅重振了TME内的CD8+ T细胞，还授权DC进行CD8+ T细胞的启动和克隆扩增，并激活自然杀伤（NK）细胞以杀伤肿瘤细胞。
总体而言，这种压电仿生递送纳米系统提供了一种可行的EICD策略，通过同时刺激PANoptosis和STING通路将冷肿瘤转化为热肿瘤，导致肿瘤消退，从而重新定义了针对HCC的压电免疫疗法。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea6844
