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数据库Nat Commun：阿尔茨海默病中脑细胞死亡的“真凶”浮出水面，十年追查终获关键证据
全球约有 5500 万人罹患
痴呆症
，其中
阿尔茨海默病
占 60%~70%，每年新增病例近 1000 万。这类疾病最核心的病理改变是大脑神经元的持续丢失，但科学界始终未能完全解释这些细胞究竟如何走向死亡——已知的细胞凋亡等经典通路，根本无法充分解释痴呆症中大规模、延续数年的神经元损失。
伦敦国王学院联合英国痴呆症研究所的研究团队在
Nature Communications
发表的题为
“Karyoptosis mediates cell death and neurodegeneration upon proteotoxic stress”
的研究，正式鉴定了一种名为 “核亡（karyoptosis）” 的全新细胞死亡形式，证实它由蛋白毒性应激直接驱动，广泛参与额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的神经元损伤，为延缓疾病进程提供了全新的干预方向。
这项研究的切入点是细胞的自噬-溶酶体系统。这套系统是神经元维持蛋白稳态的核心 “清洁工”，负责清除错误折叠的毒性蛋白，它的功能会随
衰老
逐渐下降，也是所有主流神经退行性疾病的共同特征。
过去学界普遍认为，自噬功能受损会触发细胞凋亡，但成熟神经元本身对凋亡有很强的抵抗性，且已有研究在痴呆模型中观察到了不依赖凋亡的神经元死亡，说明还有未被发现的细胞死亡机制在发挥作用。
研究团队通过药物抑制、基因敲低两种方式阻断自噬溶酶体的清除功能，在
神经母细胞瘤
细胞、大鼠原代皮层神经元中均观察到了特殊的细胞退变：细胞核的 “骨架” 蛋白 LaminB1 异常出现在胞质中形成点状聚集，细胞核失去规则的圆形、发生变形，细胞整体萎缩。
后续的系统性验证排除了所有已知的细胞死亡途径：细胞没有出现凋亡的标志性特征（如 caspase 激活、caspase 介导的 PARP-1 切割、核固缩），caspase 抑制剂也完全无法逆转核损伤；没有
坏死
特有的细胞肿胀与细胞膜破裂，培养液中检测不到乳酸脱氢酶的释放；也不存在坏死性凋亡、铁死亡、parthanatos 等调节性坏死的分子标志物。基于这些完全独立的形态与生化特征，团队将这种以细胞核退变为核心的新型细胞死亡正式命名为核亡。
自噬清除途径一旦受阻，便会引发细胞核退变、核内容物被挤出，并最终导致细胞死亡
核亡的发生有清晰的时序与路径。蛋白毒性应激首先破坏核纤层的稳定性，LaminB1 出现异常聚集与降解，细胞核形态逐渐失常。后续才会出现 DNA 损伤、细胞萎缩等下游改变，最终细胞会将大量核内物质（包括 DNA、组蛋白、各类核调节蛋白）打包进大尺寸的胞外囊泡排出胞外，走向彻底的死亡。
这一过程和 DNA 损伤诱导的细胞衰老有本质区别：核亡不伴随 p16、SA-β- 半乳糖苷酶等经典衰老标志物的升高，触发源头是蛋白毒性而非 DNA 损伤，是一种主动的细胞死亡程序，而非细胞生长停滞的衰老状态。
研究团队进一步解析了调控核亡的核心分子通路，找到了控制进程的关键 “开关”——p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路。通过磷酸化蛋白组学分析，团队确认 p38α 激酶可以直接结合并磷酸化 LaminB1 的 Ser391 位点，这一修饰会直接削弱 LaminB1 的稳定性，破坏核纤层的结构完整性，启动核亡程序。
多个层面的实验验证了这一机制：用药物抑制 p38 激酶活性，就能显著减少自噬受损引发的 LaminB1 异常、核变形与 DNA 损伤，提升神经元存活率，且不会影响细胞整体的蛋白毒性负荷，直接将蛋白应激与核退变分离开来；将 LaminB1 的 Ser391 位点突变为无法被磷酸化的形式后，蛋白稳定性显著提升，不仅能缓解细胞复制性衰老带来的 LaminB1 下降，在黑腹果蝇的整体动物模型中，这种稳定型的核纤层蛋白还能大幅改善自噬缺陷导致的核形态异常、成虫羽化存活率下降与寿命缩短，从基因层面直接证实了 p38 介导的 LaminB1 磷酸化是核亡的核心调控环节。
为了确认核亡和人类神经退行性疾病的关联，团队聚焦于
C9ORF72
突变导致的肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆（ALS/FTD——这是最常见的遗传性痴呆与渐冻症病因，突变产生的二肽重复蛋白（DPR）会引发强烈的蛋白毒性，破坏自噬功能与细胞核稳态。实验结果显示，毒性最强的脯氨酸-精氨酸型二肽重复蛋白能在大鼠原代神经元和果蝇大脑中强烈诱导核亡特征，且全程不依赖凋亡通路；敲低 p38 激酶、或是引入不可磷酸化的 LaminB 突变，都能显著逆转毒性蛋白带来的核损伤、
运动
能力衰退与寿命缩短。在人类诱导多能
干细胞
（iPSC）分化的成熟神经元中，抑制 p38 激酶同样能有效缓解蛋白毒性引发的细胞丢失，以及 ALS/FTD 标志性的 TDP-43 蛋白定位异常，验证了这一通路在人类神经细胞中的保守性。
最具临床意义的验证来自人类死后脑组织样本。团队收集了额颞叶变性、Braak 6 期阿尔茨海默病患者，以及年龄、性别匹配的健康对照的额叶皮层组织，采用无监督的 k-means 聚类算法，对数百个神经元的 LaminB1 核圆形度、胞质面积、胞质 LaminB1 聚集等核亡相关特征进行盲法分析，最终区分出四种不同的细胞表型。其中对应早、晚期核亡的两个细胞簇，在额颞叶痴呆和阿尔茨海默病患者样本中显著富集：两类痴呆患者中合计有 35%~37% 的神经元呈现核亡特征，而健康老年对照组仅为 17%。这意味着核亡并非衰老的普通伴随现象，而是痴呆病理特异性驱动的细胞死亡，额外贡献了 18%~20% 的神经元退变，是疾病中神经元丢失的重要驱动因素。
这项发现填补了神经退行性疾病细胞死亡机制的关键空白。过去针对神经退行性疾病的研究，大多聚焦于上游的毒性蛋白聚集与清除，但即便成功减少了蛋白负荷，如何阻断神经元走向死亡的 “最后一公里” 始终缺少明确答案。核亡通路的鉴定，为神经保护治疗提供了全新的靶点思路：p38 与 LaminB1 的相互作用就是极具潜力的干预节点。哪怕无法彻底清除大脑中的毒性蛋白，只要能抑制核亡进程、延缓神经元死亡，就能为患者争取到宝贵的认知保留时间，显著改善
生活质量
，也能为其他针对病因的治疗方案拓宽宝贵的窗口期。
研究同时提到，核亡并非只有蛋白毒性这一种触发方式，此前在
黑色素
瘤中发现的 CREB3 通路也能诱导核亡，说明这是一种广泛存在的细胞死亡机制，未来或许还能在更多蛋白毒性相关疾病中找到它的身影。当然，从机制发现到临床落地，还需要完成靶点特异性优化、候选药物筛选、长期安全性与疗效验证等多个环节，但这项研究无疑为全球数千万痴呆患者，打开了一条全新的治疗探索方向。（
生物谷）
参考文献：
Casterton, R., Martinez-Cotrina, A., Barnard, J. et al.
Karyoptosis mediates cell death and neurodegeneration upon proteotoxic stress
. Nat Commun 17, 5135 (2026). doi：10.1038/s41467-026-73802-w
