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数据库Sci Adv：脚手架蛋白的“核内兼职”，空军军医大学赵天智等发现Dp71通过WTAP调控m6A修饰保护血脑屏障
血脑屏障（BBB）破坏是创伤性脑损伤（TBI）的主要病理特征，可导致继发性损伤及神经功能恢复不良。尽管星形胶质细胞对血脑屏障稳态维持至关重要，但TBI后星形胶质细胞相关血脑屏障功能障碍的分子机制尚不明确。
2026年7月3日，空军军医大学赵天智，屈延和冯达云共同通讯在
Science Advances
在线发表题为
Targeting astrocytic Dp71 attenuates BBB disruption after traumatic brain injury through WTAP-associated m6A regulation of MMP2
的研究论文。
该研究发现，在TBI患者及小鼠模型中，星形胶质细胞中的肌营养不良蛋白71（Dp71）表达均降低。在小鼠实验中，进一步下调星形胶质细胞Dp71表达可减轻继发性血脑屏障破坏，并伴随星形胶质细胞活化减弱、炎性细胞浸润减少及基质金属蛋白酶-2（MMP2）释放降低。
机制上，核内Dp71与Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）相互作用并影响其泛素化，从而调控基质金属蛋白酶-2信使RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰、RNA稳定性及表达水平。
此外，基于星形胶质细胞膜包被的仿生纳米囊泡可实现靶向Dp71的小干扰RNA（siDp71）向星形胶质细胞的精准递送，降低TBI后基质金属蛋白酶-2的释放及血脑屏障损伤，提示该策略在减轻TBI后血脑屏障损伤方面具有潜在治疗价值。
创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因，然而，能够改善神经预后的有效干预措施仍然有限。血脑屏障（BBB）破坏是TBI的一个显著病理特征，导致预后不良。具体而言，原发性TBI损伤是指创伤直接对脑组织、血管及血脑屏障造成的机械性损伤；而继发性TBI损伤则涉及一种延迟的病理级联反应，其特征在于神经炎症、血管和多细胞反应，这些反应共同导致了癫痫发作和认知障碍等远期并发症。
继发性损伤在创伤后数小时至数天内发展，其典型特征是进行性的血脑屏障破坏，这连同上述病理反应一起，加剧了水肿、神经元丢失和远期神经并发症。
星形胶质细胞是中枢神经系统的主要细胞成分，也是血脑屏障稳态的关键调节者。除了在神经回路功能、脂质和离子稳态以及血管调节中的作用外，星形胶质细胞还是神经血管单元的结构和功能组成部分，并影响血脑屏障的通透性。
近期单细胞转录组学研究显示，TBI后星形胶质细胞会发生显著的基因表达变化，这表明星形胶质细胞相关的分子程序可能在损伤进展过程中导致血脑屏障功能障碍。
图1.仿生星形胶质细胞膜融合纳米囊泡介导的siDp71递送可保护血脑屏障并减轻脑水肿（摘自
Science Advances
）
肌营养不良蛋白基因（DMD）可产生多种转录本变体。在中枢神经系统中，肌营养不良蛋白71（Dp71）亚型在星形胶质细胞中大量表达，而全长Dp427亚型在这些细胞中则未被检测到。Dp71与脑发育、细胞骨架组织以及星形胶质细胞形态和运动性的调节有关。
Dp71缺失会降低星形胶质细胞突起的复杂程度，支持了Dp71在维持星形胶质细胞结构组织中的作用。然而，星形胶质细胞中的Dp71是否影响TBI后的血脑屏障病理变化，以及这种效应的分子基础，目前尚不清楚。
本研究发现，在人类TBI标本和TBI小鼠模型中，星形胶质细胞Dp71的表达均下降。在TBI小鼠中，对星形胶质细胞Dp71进行进一步的实验性靶向干预，可减轻继发性血脑屏障破坏，并伴有星形胶质细胞活化、炎性细胞浸润和基质金属蛋白酶-2（MMP2）释放的减少。
这些效应进一步与一个涉及N6-甲基腺苷（m6A）修饰MMP2 mRNA的Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）相关调控通路有关。此外，通过仿生纳米囊泡递送靶向Dp71的小干扰RNA（siDp71）可减轻TBI后的血脑屏障损伤。
综上，这些研究结果支持星形胶质细胞Dp71参与TBI后的继发性血脑屏障破坏，并提示其可能成为TBI后继发性血脑屏障损伤的潜在治疗靶点。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8653
