Cell Death & Differ：脂肪产热的“刹车”找到了，福建医科大学林成寿等揭示SETD7抑制白色脂肪褐变、敲掉它就能抗肥胖

肥胖已成为一项严峻的全球性健康挑战，是众多代谢紊乱（包括2型糖尿病、高血压、代谢综合征、心血管疾病及多种癌症）的主要危险因素。在潜在的治疗靶点中，产热脂肪细胞（具体而言为棕色和米色脂肪细胞）通过非战栗产热作用在能量代谢中发挥着独特的作用。

这些特化的多房脂肪细胞以其高线粒体密度和解偶联蛋白1（UCP1）的表达为特征；UCP1可耗散线粒体内膜上的质子梯度，将电子传递产生的能量转化为热量，而非用于三磷酸腺苷（ATP）生成。米色脂肪细胞主要存在于白色脂肪组织（WAT）中，通过被称为“米色化”或“棕色化”的过程产生，并可被多种刺激诱导，包括冷暴露、儿茶酚胺信号传导、运动、噻唑烷二酮类药物治疗或组织损伤。

人类产热脂肪细胞的确切性质仍存在争议；一些研究表明它们类似于小鼠的棕色脂肪细胞，而另一些报告则指出其与米色脂肪细胞更为相似。值得注意的是，激活这些产热细胞可促进代谢稳态并增强全身胰岛素敏感性。相反，缺乏米色脂肪细胞的小鼠模型则表现出对肥胖相关代谢紊乱更高的易感性。

这些发现共同表明，增强棕色和米色脂肪细胞的丰度及功能是治疗肥胖及其代谢并发症的一种有前景的策略。靶向脂肪组织以减少脂肪量已成为肥胖研究中的关键治疗策略。例如，转化生长因子-β（TGF-β）超家族受体ALK7（亦称ACVR1C）通过抑制脂肪细胞脂解作用促进肥胖。这例证了调节脂肪细胞内在通路如何为增强脂肪组织功能和改善代谢健康提供新的机遇。

图1.全文总结图（摘自

Cell Death & Differentiation

）

SETD7（亦称SET7/9, KMT7）是一种赖氨酸甲基转移酶，最初因其通过组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）在转录激活中的作用而被发现。后续研究已确定SETD7主要靶向非组蛋白，调控多种细胞过程，包括细胞周期进程、细胞凋亡、DNA损伤反应、RNA聚合酶II依赖性基因转录、染色质调控以及细胞分化，其功能结果主要由所涉及的特定底物决定。

值得注意的是，越来越多的证据表明SETD7与多种代谢疾病相关，包括心脑血管疾病以及糖尿病相关并发症。例如，在高葡萄糖暴露的内皮细胞中，SETD7通过H3K4单甲基化（H3K4me1）促进促炎基因表达，从而参与糖尿病血管病变的发病机制。

此外，抑制SETD7已被证明可减轻肾纤维化并在小鼠模型中保护心肌免受缺血性损伤。尽管取得了这些进展，SETD7在脂肪组织生物学中的作用仍然知之甚少。有趣的是，新出现的证据表明，其表达在棕色脂肪细胞分化期间下降，暗示其在产热作用中可能存在调控功能。

在本研究中，作者观察到在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中SETD7表达上调。鉴于脂肪组织功能障碍在代谢疾病中的核心作用，作者试图阐明SETD7在此背景下的功能意义及调控机制。

作者的研究结果表明，SETD7缺失通过驱动WAT棕色化增强产热作用，但未显著改变棕色脂肪组织（BAT）的产热能力。值得注意的是，敲低SETD7可保护机体免受HFD诱导的肥胖并改善代谢参数，提示其在代谢稳态中发挥关键的调控作用。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01790-x