Science：靶向CARM1可全面唤醒树突状细胞抗癌潜能

抗PD-1抗体的目标，是让T细胞重新获取攻击肿瘤的能力。

然而，T细胞在进入肿瘤、发挥杀伤作用之前，需要树突状细胞（DC）先把肿瘤抗原带到淋巴结中启动特异性T细胞反应。

其中，1型常规树突状细胞（cDC1）尤为关键。它擅长吞入死亡肿瘤细胞的碎片，将其中的抗原通过MHC-I分子交叉呈递给CD8阳性T细胞。很多免疫治疗反应不佳的“冷肿瘤”里，往往是缺少功能活跃的cDC1。

今天，由美国


丹娜法伯癌症研究院Kai W. Wucherpfennig



领衔的研究团队，在


《科学》




杂志上发表一篇重要研究论文。他们发现，



表观遗传酶CARM1会抑制cDC1的交叉呈递、活化和迁移能力。

简单来说，



肿瘤微环境中的TGFβ可上调


CARM1




，进而削弱cDC1启动抗肿瘤CD8阳性T细胞免疫的能力；遗传敲除或药物抑制CARM1后，cDC1功能得到恢复，并可增强肿瘤疫苗及抗PD-1抗体治疗在小鼠模型中的效果


。

肿瘤细胞死亡后，会释放大量蛋白质和细胞碎片。理论上，这些物质中包含足以让免疫系统识别肿瘤的抗原。然而，抗原存在并不等于有效免疫反应一定会发生。

cDC1需要摄取肿瘤微环境中的肿瘤残片，并迁移至肿瘤引流淋巴结。在此过程中，它们将抗原切割成短肽并装载到MHC-I分子上，进而向初始CD8阳性T细胞进行交叉呈递，同时提供关键的共刺激信号和促炎细胞因子，从而启动针对肿瘤的特异性免疫识别。

肿瘤似乎也不会坐以待毙，肿瘤微环境会持续干扰这套流程。TGFβ、前列腺素E2、缺氧和代谢压力等因素，均可让DC陷入低反应状态。过去的研究已提示，CARM1在肿瘤细胞和T细胞中具有促癌或限制免疫的作用。Wucherpfennig团队注意到，cDC1同样表达CARM1，于是他们想知道：CARM1会不会也是肿瘤压制cDC1功能的关键蛋白？

CARM1是一种精氨酸甲基转移酶，它能够修饰与染色质相关的蛋白，从而影响基因的转录

。研究人员首先利用CRISPR技术敲除小鼠cDC1的CARM1编码基因，随后让这些细胞吞入经过照射、处于凋亡状态的肿瘤细胞。

结果显示，

缺失CARM1的cDC1能更有效地激活抗原特异性CD8阳性T细胞

。使用CARM1小分子抑制剂EZM2302，也得到相似结果。反过来，

提高cDC1中的CARM1表达，会削弱其交叉呈递能力。

值得注意的是，无论CARM1是否缺失，cDC1吞入荧光标记肿瘤碎片的能力相近；差异出现在抗原进入细胞后的加工和展示阶段。

CARM1缺失后，蛋白酶体、抗原转运体TAP、MHC-I抗原呈递通路等相关基因表达升高，细胞表面的“抗原肽-MHC-I复合物”也更多。

从表观遗传层面来看，

CARM1的缺失重塑了转录因子网络：cDC1中超过3000个染色质区域变得更开放，这些区域富集了与cDC1活化相关的BATF3、BATF-Jun和NF-κB结合位点；同时，CARM1的缺失也降低了由其直接靶向的PU.1:IRF8结合位点的染色质可及性

。这种一正一负的表观遗传重塑，推动了cDC1向高活性状态的转变。

不过，

TGFβ下游的Smad2/3能够结合CARM1编码基因的启动子区域，直接推动其转录

。TGFβ处理后，cDC1呈递肿瘤抗原的能力下降；CARM1缺失可以部分缓解这一抑制效应。

在MC38结肠癌和B16F10黑色素瘤小鼠模型中，

只在cDC1中敲除CARM1编码基因，就能抑制肿瘤生长；与抗PD-1抗体联合时，疗效和生存获益进一步提高。

从肿瘤的免疫微环境来看，CARM1缺失的肿瘤出现了更多表达IFNγ、


TNFα




、颗粒酶B和Ki67的CD8阳性T细胞。此外，cDC1在肿瘤内的数量增加，并有更多细胞迁移至肿瘤引流淋巴结。研究还提示，这种积累与成熟cDC1存活增强、凋亡减少有关，而非单纯由前体细胞大量增殖而来。

研究团队还测试了将CARM1抑制剂，与MC38肿瘤的


新抗原肽




、GM-CSF和CpG佐剂共同使用的效果：与未加入抑制剂的疫苗相比，



加入抑制剂增强了cDC1募集、抗原呈递和新抗原特异性CD8阳性T细胞扩增，并改善了小鼠肿瘤控制和生存。

为了验证上述机制在人体内是否存在，研究人员使用脐带血CD34阳性造血干细胞诱导出人源cDC1。

敲除CARM1或使用CARM1抑制剂后，这些细胞的抗原呈递分子HLA-ABC和HLA-DR，趋化因子受体CCR7，以及共刺激分子CD80和CD86表达升高。

在体外共培养体系中，CARM1缺失的人源cDC1能更有效呈递携带NY-ESO-1的凋亡黑色素瘤细胞的抗原，使工程化NY-ESO-1特异性CD8阳性T细胞出现更多Ki67、IFNγ和TNFα信号。这个结果支持

CARM1对cDC1的限制作用具有跨物种保守性。

总的来说，


丹娜法伯癌症研究院




团队的这项研究成果表明，CARM1在肿瘤免疫中是cDC1功能的负调节因子，抑制或敲除该酶能显著增强cDC1的抗原交叉提呈能力，并促进其在肿瘤组织中的招募与激活，进而增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤效力。

无论如何，这项成果为通过精准调控DC，来优化癌症免疫治疗提供了新靶点。