Cell子刊：靶向治疗耐药新策略，张高/刘伦旭发现端粒酶抑制剂6-thio-dG联合用药阻断存留细胞演进

致癌驱动突变是肿瘤发生与进展的核心诱因。尽管针对驱动基因的靶向治疗展现出优异临床疗效，但获得性耐药几乎不可避免，最终造成肿瘤复发。该耐药进程通常由一小群药物耐受存留细胞（DTP）驱动，这类细胞可耐受初始治疗并存活。

在多种肿瘤中，治疗压力下由药物敏感亲代细胞产生的DTP细胞，是细胞演进形成稳定耐药克隆的必需中间阶段。虽然DTP细胞状态本身具有暂时性、可逆性，但它是遗传稳定、不可逆耐药克隆的储备库，最终引发临床肿瘤复发。因此，研发清除这类存留细胞的干预手段，对预防获得性耐药、实现长期稳定临床疗效至关重要。

DTP细胞依靠独特的分子调控程序，在缓慢增殖、静息状态下抵御治疗损伤。维持端粒完整性是细胞长期存活、并最终重返细胞周期的关键条件。端粒酶是负责延伸端粒的核糖核蛋白复合物，其功能异常是肿瘤标志性特征；超过90%的肿瘤细胞高表达端粒酶活性，而绝大多数正常体细胞中端粒酶活性极低或完全缺失。

这种活性差异使端粒酶成为极具潜力的治疗靶点。本研究提出假说：端粒酶活性的动态调控，是决定DTP细胞存活并进一步演进为耐药细胞群的核心机制。

可利用端粒酶诱发端粒功能损伤的药物（6-thio-dG），是验证该假说、清除DTP细胞的理想工具药物。6-thio-dG属于核苷类似物，可被端粒酶特异性识别，并整合至新合成的端粒DNA链中。

药物掺入端粒后，会使端粒酶复合物停滞、无法完成延伸反应，而非促使酶解离，进而引发端粒功能异常、形成端粒功能损伤灶（TIF），激活DNA损伤应答通路。关键区别在于：6-thio-dG发挥细胞毒性必须依赖活化的端粒酶，但不会直接抑制端粒酶本身催化活性，这一点与直接型端粒酶抑制剂截然不同。下文将6-thio-dG称为端粒酶介导型端粒损伤诱导剂。

本课题组及其他团队前期研究证实，6-thio-dG（简称THIO）可有效克服获得性耐药，在耐药黑色素瘤、NSCLC、难治性胶质瘤多种模型中均展现抗肿瘤效果。该药物目前已进入临床试验阶段，用于晚期NSCLC治疗。

另有研究显示，6-thio-dG可高效清除小细胞肺癌肿瘤起始细胞（CICs），并激活机体抗肿瘤免疫。此外，在EGFR突变NSCLC患者来源移植瘤模型中，6-thio-dG联合奥希替尼能够延缓获得性耐药发生。

上述研究充分证明6-thio-dG具备广谱治疗潜力，但该药在不同肿瘤模型中选择性清除DTP细胞的具体分子机制，尚未得到完整阐释。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

本研究构建三类肿瘤的DTP细胞模型与完全耐药细胞模型：奥希替尼处理的NSCLC、PLX4720处理的黑色素瘤、RMC-7977处理的结直肠癌。时序样本转录组分析结果显示，端粒酶相关通路渐进性激活，是靶向治疗诱导DTP细胞产生、继而发展为耐药细胞的核心驱动因素。

机制层面，通过基因操作或药物干预破坏端粒酶功能，均可诱导DTP细胞凋亡，并阻断其向耐药群体演进。结合RNA测序分析与克隆形成实验验证，研究鉴定出线粒体代谢酶SUCLG2为6-thio-dG下游关键效应基因；SUCLG2表达下调可显著抑制DTP细胞存活与耐药进展。

转座酶可及染色质测序补充实验进一步证实，6-thio-dG通过降低染色质开放程度抑制SUCLG2转录，进而阻断DTP细胞存活相关代谢程序，发挥治疗作用。

综上，本研究阐明了跨癌种耐药可靶向干预的分子机制，并提出克服靶向治疗耐药的有效策略。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117668