Science：大脑“过度活跃”引起神经元丢失，IgM竟是关键“向导”

突触丢失（Synapse loss）是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病重要的早期病理特征之一，与认知功能下降密切相关。

过去的研究已经发现，



先天




免疫系统中的经典补体级联反应起始蛋白C1q，会在突触上沉积并介导补体依赖的突触消除，而小胶质细胞是成年脑中C1q的主要来源。



同时，科学家们也观察到，在AD的早期阶段，大脑网络常常会出现神经元过度活跃（Neuronal hyperactivity）的异常现象。

这二者之间是否存在联系？

今日，


《科学》




杂志发表了来自伦敦大学学院科研团队的论文，研究者们发现，





神经元过度活跃会触发特定区域C1q沉积并直接导致突触丢失，这一过程不仅需要小胶质细胞参与，甚至还“跨界邀请”了适应性免疫系统中B细胞产生的IgM抗体共同完成C1q蛋白对特定突触的标记与清除。

研究者首先在成年野生型小鼠中，通过AAV-hM3Dq病毒配合药物CNO，特异性激活连接内侧内嗅皮层（MEC）至海马齿状回分子层（


DGML




）的神经通路，人为诱导神经元过度活跃。

实验结果显示，神经元过度活跃的投射区域出现了显著的局部C1q沉积，并特异性地引起了VGLUT2


突触前末端




的密度下降。

研究者在hAPP-J20 AD小鼠模型斑块形成前抑制神经元的过度活跃，结果显著减少了突触局部C1q沉积和


β淀粉样蛋白




（Aβ）产生，还部分恢复了突触后标记物的水平。

进一步分析这一过程背后的分子变化，研究者意外发现，在神经元过度活跃区域，竟然检测到了高水平的免疫球蛋白基因表达。这表明，产生抗体的B细胞/浆细胞聚集到了海马区及邻近的软脑膜微环境中。溯源发现，这些B淋巴细胞谱系，很大一部分是从硬脑膜或颅骨骨髓迁移而来的。

B细胞/浆细胞分泌的IgM对神经元过度活跃诱导的突触丢失是必需的。


实验发现，缺乏B细胞、无法分泌IgM或只能产生非相关抗原IgM的小鼠，均无法诱导过度活跃相关的C1q沉积和突触丢失。

机制上，当大脑网络出现神经元过度活跃时，



产生抗体的B细胞/浆细胞本身在趋化因子的引导下，迁移并聚集到了海马实质以及邻近的软脑膜微环境中，并在局部产生


分泌型IgM





。



IgM穿透进入实质后，与C1q在VGLUT2突触前末端共定位，其抗原特异性对于活动依赖的C1q沉积与突触丢失至关重要，但具体靶抗原仍未被鉴定。

这一抗体复合物就像一个定位信标，高效招募小胶质细胞来源的C1q蛋白，最终激活经典补体途径，将这些突触彻底“修剪”消除。

本研究突破了既往认知，体液免疫在大脑响应神经元过度活跃状态下的突触重塑中扮演了重要的角色。研究结果也提示，在AD早期，抑制神经元过度活跃有望从根本上阻止突触丢失，从而保护认知。