Adv Sci：华中科技大学朱皓等发现骨关节炎治疗新策略

尽管骨关节炎（OA）长期以来被视作单纯的“磨损退行性”疾病，但越来越多证据表明，低度慢性炎症是诱发并推动该病进展的核心因素。关节内机械应力与微小损伤会激活滑膜、软骨及软骨下骨中的天然免疫通路。该过程促使促炎因子大量生成，使伤害感受器致敏；同时前列腺素、缓激肽可直接刺激滑膜、软骨与软骨下骨内的疼痛受体。

当前靶向OA炎症的药物虽应用广泛，但存在明显局限与副作用。长期服用非甾体抗炎药（NSAIDs）易引发胃肠道溃疡、出血等病症，还会提升中老年人群心血管及肾脏病变风险。糖皮质激素注射虽可短期镇痛，但反复、大剂量使用会加剧软骨降解，破坏关节稳定性。

生物制剂与细胞因子抑制剂虽前景可观，但价格高昂、需持续监测，且存在免疫抑制与感染风险。更为关键的是，这类药物阻断OA病程的整体疗效有限，仅能缓解症状，无法干预疾病复杂多因素的发病根源。因此，临床上亟需靶向性更强、可逆转病变、镇痛效果佳且安全性良好的新型治疗方案。

炎症介质会上调损伤相关分子模式（DAMPs）与活性氧（ROS）的表达水平。在OA病变关节内，软骨细胞、滑膜细胞及免疫细胞会大量生成超氧阴离子、过氧化氢、羟基自由基等ROS。这类活性物质会破坏DNA、脂质、蛋白质等细胞组分，损伤软骨细胞活性与生理功能。

ROS会放大核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路，形成恶性循环，持续维持低度炎症、加速关节退变。由此推测，降低关节内ROS水平、缓解局部炎症，能够提升伤害感受器激活阈值，进而减轻疼痛。综上，ROS具备成为OA治疗靶点的潜力。

二甲双胍（MET）是一类靶向ROS的有效药物，可保护软骨、缓解疼痛。MET既能减轻氧化损伤，又能切断ROS与NF-κB等炎症通路的正反馈循环，从而发挥抗炎、潜在软骨保护作用。一项随机对照临床试验证实，MET可显著缓解超重/肥胖膝OA患者的疼痛症状。

但MET用于OA治疗仍受给药难题制约。全身给药缺乏关节靶向性；关节腔内局部注射则药物清除过快。传统药物载体仅能作用于软骨表层，无法深入病变组织，需频繁有创重复注射。纳米马达是新一代自驱动纳米载体，依靠化学动力或光动力，可携带药物富集于深部炎症病灶。

包载治疗药物的纳米马达能避免药物快速生物降解，实现长效缓释、延长体内留存时间，减少病灶重复注射带来的创伤。因此，利用分子内化学能驱动纳米马达自主运动、同步清除有害ROS，最终仅生成水与氧气，是极具潜力的治疗思路。该方案还可改善组织氧供，提升纳米马达在病灶内的分布范围。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究将MET抑制氧化应激的功效与纳米马达清除ROS的特性相结合，从ROS层面打破维持OA进展的炎症恶性循环。该纳米马达采用双面神结构：铂包覆金纳米颗粒（AuNP@Pt）作为“动力引擎”，周期性介孔有机硅（PMO）作为载体腔室用于负载MET。

AuNP@Pt组分具备类SOD、类过氧化氢酶（CAT）催化活性，载MET纳米马达（NM@MET）以病灶内病理性高浓度ROS为化学燃料，实现自主驱动，穿透软骨与滑膜致密基质深层。这种主动转运可在纳米马达移动过程中同步清除ROS，并向组织深部递送MET，协同抑制软骨细胞、巨噬细胞下游ROS生成。

NM@MET体系通过恢复氧化还原稳态，调控白介素介导的NRF2/KEAP1通路活化，进而保护软骨细胞、减轻滑膜炎、抑制骨赘形成。除保护关节组织结构外，该纳米马达还可抑制背根神经节（DRG）内伤害信号传导，缓解关节疼痛。

综上，这种以ROS为动力的多功能纳米马达体系，可同时阻断软骨退变、消除OA相关疼痛，是一套高效可靠的治疗新策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76314