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数据库Science：化学诱导的皮肤肿瘤，起源于长寿的上毛囊干细胞
发布时间：2026-07-17来源：bioart
在癌症生物学领域，鉴定肿瘤的
起源细胞
（
Cell of origin,
COO
）
一直是一个基础
且核心
的问题。此前，利用基因工程小鼠模型的研究表明，皮肤肿瘤可以起源于多种不同的细胞类型，如毛囊隆突区干细胞、
毛囊间表皮
（
Interfollicular epidermis,
IFE
）
细胞等
【
1
，
2
】
。然而，这些遗传模型并不能完全反映由环境诱变剂和
肿瘤促进剂
（这些因素在人类和小鼠的癌症风险中占重要比重）
引发的肿瘤的发病机制
【
3
，
4
】
。对于
在真实化学暴露下，究竟是哪些细胞最先发生起始突变、这些细胞在正常组织中的存留情况，以及它们对肿瘤促进剂的响应机制，科学界仍缺乏无偏见的系统性评估。
为了攻克这一难题，来自加州大学旧金山分校的
Allan Balmain
及其团队在
Science
上发表了题为
Chemically induced skin tumors arise from long-lived stem cells of the upper hair follicle
的文章。利用经典的
“
DMBA
（致突变剂）
联合
TPA
（促癌剂）
”
两阶段小鼠皮肤化学致癌模型，综合采用了三种前沿技术：
1
）针对不同皮肤干细胞群
（
Krt19+, Lgr5+, Lgr6+, Lrig1+
）
的体内荧光谱系追踪技术；
2
）单细胞
转录组
测序
（
scRNA
-seq
）
；
3
）极高精度的
双链测序技术
（
Duplex-seq
）
，
对化学物质诱发的皮肤肿瘤进行了精准溯源。
研究首先打破了传统认知，精准锁定了化学诱导皮肤肿瘤的发源地为上毛囊干细胞。
通过谱
系追踪技术，研究人员发现由化学物质
（
DMBA
联合
TPA
）
引发的皮肤肿瘤绝大多数起源于上毛囊部位的
Lgr6+
和
（或）
Lrig1+
干细胞。统计显示，约
57%
的全标记乳头状瘤源自
Lgr6+
细胞，约
85%
源自
Lrig1+
细胞。由于这两个标志物在空间上极为接近，它们可能在被致癌物锁定的同一个干细胞群中存在共表达。
相反，此前在基因工程模型中备受关注的毛囊隆突区经典干细胞
（如
Lgr5+
和
Krt19+
）
极少参与此类肿瘤的生成
。为了进一步验证这一发现，研究团队
通过敲低小鼠
的
Lgr6
基因表达，成功使小鼠的乳头状瘤形成量显著降低，并大幅延缓了其向恶性癌进展的周期，确立了
Lgr6+
细胞在化学致癌过程中的必需靶点地位。
小鼠毛囊的解剖结构及不同干细胞的空间定位分布图
在明确了肿瘤的起源细胞后，研究进一步揭示了深层分子机制。实际上，正常皮肤中的
Lgr6+
细胞同时分布于上毛囊
（峡部）
和毛囊间表皮
（
IFE
）
。单细胞测序与流式细胞分选分析精准表明，
只有上毛囊部位的
Lgr6+
和
Lrig1+
干细胞高度表达
Ephx1
和
Cyp1b1
这两种代谢酶，它们能够直接将致癌物
DMBA
代谢转化为具有活性的致癌形态
。而表皮中的
Lgr6+
细胞因缺乏
Cyp1b1
表达，很难启动这一恶变过程。更为关键的是，即便研究人员改用无需酶代谢活化的烷化剂
（
MNU
）
作为起始剂，上毛囊的
Lgr6+
干细胞依然是致癌靶标并最终演变为全标记肿瘤。这一现象有力证明了
Lgr6+
干细胞本身就具有内在的肿瘤
起始易
感性，并非仅仅依赖于其局部的高代谢酶水平
。
分子机制模型图
这项研究的另一重大突破在于
揭示了起始突变细胞极其
“
长寿
”
的特征以及它们在组织内的残酷竞争规律。
借助双链测序技术
（
Duplex-seq
）
，研究人员发现
Lgr6+
干细胞在单次接触致癌物
DMBA
后短短两周内，便会产生广泛的
A>T/T>A
三核苷酸特征性突变
。令人震惊的是，
带有典型
Hras
Q61L
驱动突变的细胞，即便在没有促癌剂的情况下，也能在小鼠正常背部皮肤中无症状潜伏长达一年之久
。当它们再次接触到促癌剂
（
TPA
）
刺激时，依然能被成功唤醒并爆发成瘤。同时，双链测序揭示了正常皮肤中复杂的动态竞争网络：
1
）
自发突变
：在未接触任何致癌物的正常小鼠皮肤中，其实已经存在少量自发的
Kras
突变
（如
Kras G13R
和
Kras G12D
）
；
2
）
Hras
主导
：在促癌剂
TPA
的短期作用下，化学诱发产生的
Hras
Q61L
突变细胞与自发的
Kras
突变细胞都会发生显著的克隆扩增。但在持续的竞争中，
Hras
突变克隆最终占据绝对主导地位并发展为肿瘤，而超过
95%
的
Kras G13R
突变细胞会被淘汰并从组织中清除；
3
）
竞争性抑制
：如果在
Hras
基因敲除的小鼠模型中重复实验，失去
“
强大竞争对手
”
的
Kras
突变
（如
G13R
）
细胞便能成功存活，并主导乳头状瘤的生成。这直接证实了
Hras
通路对自发性
Kras
突变克隆具有强烈的竞争性抑制作用
。
综上所述，本研究
不仅系统性地确立了上毛囊长寿命干细胞（
Lgr6+
和
Lrig1+
）作为化学源性皮肤肿瘤主要起源细胞的地位，更深刻地阐明了外源化学暴露、肿瘤促进剂以及内在遗传背景是如何共同塑造组织内突变克隆间动态竞争的
。这一发现不仅重塑了我们对致癌初始阶段的认知，也为未来的癌症预防提供了全新的科学思路：通过改变组织内的选择压力环境，抑制高恶变潜能克隆的扩张，我们有望在癌变的极早期
“
叫停
”
肿瘤的发生
。
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