Cell：机械信号-染色质重塑-细胞命运的多尺度整合将细胞异质性转化为稳定的肠道结构

发布时间：2026-07-17来源：bioart

细胞模式的形成对于发育和再生过程中的空间组织与功能发挥至关重要。肠道上皮具有极强的再生能力。在肠道组织的再生过程中，细胞会

丢失

原有的命运特征，干细胞重编程为胎儿样再生细胞，细胞增殖、分化状态呈现极强异质性。修复中后期异质性逐步消退，建立分泌细胞

（DLL1

⁺

）

与吸收细胞交替排布的隐窝结构。

长期以来

，

该

领域存在三大研究分支，包括Hippo-YAP机械感知通路、Delta-Notch侧向抑制通路、以及

谱系决定转录因子与染色质重塑

。然而，三大研究分支之间各自独立，缺少跨尺度串联逻辑，核心问题长期悬而未决：损伤修复初期细胞状态高度

紊乱

、存在大量随机异质性，机体究竟如何将转瞬即逝的细胞差异转化为长期稳定、空间有序的细胞命运排布？

近日

，来自瑞士弗里德里希

・

米舍尔生物医学研究所

Prisca Liberali

团队与奥地利科学技术研究所

Edouard Hannezo

团队联合在

Cell

发表

文章

Multiscale integration of tissue and chromatin context converts cell heterogeneity into stable intestinal patterning

，通过小鼠体内辐射损伤模型与肠道类器官模型，利用活体成像、单细胞染色质可及性

（scATAC-seq）

、ChIP-seq、数学建模与基因编辑等方法，

阐释了一条组织密度

—

YAP1异质性

—

FOXA1染色质编程

—

DLL1/Notch双稳态多尺度调控通路，首次回答“瞬时细胞异质性如何转化为稳定肠道空间模式”这一领域关键科学问题

。该研究联系了组织力学微环境、单细胞染色质可塑性、细胞间旁分泌信号三大层级，为上皮再生、炎症性肠病、肠道肿瘤发生机制提供全新底层理论框架，同时为类器官体外程序化构建、损伤修复靶向干预开辟新思路。

研究团队首先建立小鼠10Gy辐射体内再生模型与单克隆肠道类器官再生时序体系。活体免疫荧光结果显示：损伤24

h全肠细胞YAP1广泛激活，细胞间差异极低；24–48

h

YAP1异质性达到峰值；48

h后

组织密度

回升，异质性逐步消失，肠道回到低YAP

1的稳态

水平。这一时间窗口与组织细胞密度高度耦合，

提示

局部

细胞

密度

是调控YAP

1

细胞间差异的核心开关

。为进一步定量解析

组织

密度与YAP1异质性关系，团队搭建类器官高通量成像分析平台，提取局部细胞密度、细胞核大小等单细胞特征，定义MorphoAxis

（形态力学轴）

连续梯度：低密度、大长核细胞对应YAP1高活性

（State1）

；高密度、小圆核细胞对应YAP1低活性

（State2）

。YAP1活性沿力学轴呈现经典S型sigmoidal曲线，曲线拐点恰好对应8–16细胞再生阶段，即YAP1异质性峰值区间，说明

组织密度不是简单调控YAP1整体活性，而是划定一个“允许异质性”的时

空

窗口，通过形态力学轴放大局部机械差异，为后续

细胞

谱系分岔提供初始不对称信号。

接着，研究团队从染色质层面探究机械信号如何影响细胞命运潜能。沿再生24–84

h开展时序scATAC-seq，发现：YAP1高活性细胞全局染色质开放程度显著提升，富集AP1、TEAD基序；中等YAP1细胞特异性开放分泌谱系调控区域，富集FOXA、ATOH1基序；YAP1低活性细胞富集CDX2基序，走向吸收细胞分化程序。由于YAP1本身无法直接

激活

分泌谱系基因，暗示存在着中间转录因子联系YAP1机械信号通路和分化程序的启动。Motif富集、单细胞RNA时序数据表明FOXA1在24

h再生早期即开始表达，早于DLL1出现，且特异性富集在YAP

1

中等活性、具备分泌潜能的细胞中，提示FOXA1在该过程中发挥关键介导作用。因此，研究者构建FOXA1敲除

（KO）

、过表达

（OE）

肠道类器官基因编辑模型，通过ChIP-seq实验发现FOXA1 ChIP信号显著富集在DLL1、ATOH1等分泌谱系关键增强子区域，同时结合自身启动子，

形成

自激活正反馈环路。YAP

1

激活剂处理显著提升全基因组FOXA1染色质结合能力，而YAP

1

抑制剂则大幅削弱FOXA

1

在分泌位点的结合。FOXA1 KO类器官完全无法产生DLL1

⁺

分泌祖细胞，隐窝镶嵌模式彻底消失；FOXA1过表达显著提升DLL1

⁺

细胞比例，证明FOXA1是YAP

1

下游执行命运偏向的充分必要因子。

仅依靠YAP1-FOXA1轴

仅

能赋予细胞分化潜能，无法形成分泌细胞与吸收细胞交替镶嵌的空间模式。因此，该研究团队结合数学建模，纳入了细胞间Delta-Notch侧向抑制理论，搭建完整三组分调控网络：

YAP1

（细胞自主潜能）

—

FOXA1

（整合开关）

—

DLL1/Notch

（细胞间互作）

。为确认调控通路并非小鼠小肠特有，研究团队进而研究人小肠类器官、小鼠结肠、唾液腺类器官的再生过程，结果发现均出现密度依赖YAP

1

异质性、FOXA1介导DLL1分岔的相同规律

，

证明该调控模块是上皮组织再生通用核心范式。

综上，本研究

首次建立贯通组织力学

—

单细胞染色质

—

细胞通讯三层尺度统一再生调控框架，回答“瞬时细胞异质性如何产生功能性稳定组织模式”这一发育生物学核心难题，发现肠道再生YAP1细胞间差是由细胞核形态、局部细胞密度沿MorphoAxis机械轴形成

的

S型YAP1梯度，

在

8–16细胞再生阶段放大细胞机械差异，产生瞬时YAP1异质性。

YAP1高活性重塑染色质，开放FOXA1可及调控区，后者作为核心整合枢纽，同时读取细胞自主YAP1力学信号与邻细胞Notch侧向抑制信号，建立DLL1分泌命运双稳态环路，损伤后期YAP1整体回落，早期瞬时异质性通过FOXA1维持稳定分泌/吸收细胞二元空间排布，实现损伤后

肠道

组织有序

功能

重建。

该研究

丰富

了

细胞可塑性与组织自组装理论，对炎症肠病、消化道肿瘤基础与转化研究

提供新的

指导价值。

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