Adv Sci：疼痛的“能量开关”：马超/王涛揭示VDAC1通过线粒体ATP外流点燃神经元高兴奋性

神经病理性疼痛由神经损伤后异常的感觉信号处理过程引发。电压依赖性阴离子通道（VDACs）是位于线粒体外膜的一类ATP通道调控蛋白，在细胞代谢与动作电位产生过程中发挥核心作用，但它们在外周神经病理性疼痛中的功能尚不明确。

2026年7月7日，中国医学科学院基础医学研究所马超、王涛共同通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“VDAC1 Upregulation Induces Hyperexcitability of Nociceptive Sensory Neurons Via Enhanced Mitochondrial Atp Efflux in Neuropathic Pain”

的研究论文。本研究证实，在各VDAC亚型中，VDAC1主要表达于背根神经节（DRG）伤害性神经元内，且在慢性缩窄性损伤（CCI）小鼠模型中表达显著上调。

功能层面，VDAC1通过提升线粒体ATP通透性使胞质ATP含量升高，增强神经元兴奋性，进而介导神经病理性疼痛。通过基因手段或药物抑制VDAC1可降低胞质ATP水平、抑制神经元高兴奋性，并缓解疼痛相关行为。综上，本研究阐明了VDAC1调控ATP动态平衡与神经元兴奋性的作用，提示其可作为神经病理性疼痛潜在的治疗靶点。

神经病理性疼痛由神经系统损伤或功能异常引发，会造成感觉信息处理紊乱。介导神经病理性疼痛的外周机制主要源于外周神经系统（PNS）发生的改变，尤以背根神经节（DRG）内初级传入伤害性神经元变化最为关键。此外，瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）在部分DRG伤害性神经元中高表达。神经损伤后，这些伤害感受器会出现一系列变化，包括离子通道表达改变、神经元兴奋性升高、异常突触可塑性形成。上述改变进一步诱发神经病理性疼痛的典型表现，即痛觉过敏与异常痛觉。尽管神经病理性疼痛临床表现多样，但感觉神经元兴奋性异常升高是其核心发病机制。该机制可直接通过动作电位（AP）异常发放体现，会加剧疼痛、延长病程，也是疼痛治疗干预的关键靶点。

ATP是动作电位（AP）产生与传导的基础物质，既能维持离子梯度，又能调控参与动作电位动态变化的膜蛋白功能，而上述过程对痛觉信号传递至关重要。神经元膜两侧的电化学梯度依靠ATP依赖性离子泵维持，其中最主要的是Na⁺/K⁺-ATP酶。该离子泵形成动作电位启动所需的静息膜电位，并保障每次电位发放后细胞膜快速复极化。既往研究证实，抑制DRG神经元KATP通道会引发细胞膜去极化、异常电位发放以及神经递质释放增多。除此之外，神经元兴奋后的离子平衡恢复同样依赖Na⁺/K⁺-ATP酶活性，说明ATP持续参与调控神经元兴奋性。

电压依赖性阴离子通道（VDAC）家族是一类高度保守的成孔蛋白，定位于线粒体外膜（OMM），对线粒体与细胞质之间离子、代谢物的转运调控必不可少。哺乳动物体内VDAC家族中，VDAC1表达量最高、研究最为充分。生理状态下，VDAC1允许离子型代谢物、脂质及无机离子（K⁺、Na⁺、Ca²⁺、氯离子Cl⁻）跨膜转运。在

中枢神经

系统（CNS）中，VDAC1高表达于能量需求旺盛的脑区，同时是多种神经系统疾病病理进程中的关键分子。越来越多研究证实，VDAC1表达紊乱与神经退行性疾病密切相关。另外，VDAC1可与多种凋亡、神经炎症调控分子相互作用，提示其同时参与细胞存活与细胞死亡两条信号通路。已有研究证实脊髓内同样存在VDAC1表达；大鼠模型中，脊髓小胶质细胞VDAC1通过发生寡聚化并转移至细胞膜，介导睡眠剥夺诱发的疼痛。

细胞内ATP升高引发的感觉神经元激活依赖VDAC1（图源自

Advanced Science

）

然而，目前针对外周神经系统VDAC1表达及其在神经病理性疼痛发病机制中作用的相关研究较少。既往研究证实，生理状态下VDAC1可调控嘌呤核苷酸从线粒体向细胞质转运。该调控作用对维持感觉神经元细胞能量稳态与ATP利用至关重要，提示VDAC1可能通过调控线粒体与细胞质间的ATP平衡，参与神经病理性疼痛的发生与进展。本研究重点探究DRG内VDAC1在神经病理性疼痛中发挥的通道调控核心作用，尤其分析其对神经元兴奋性的影响。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523223