Sci Adv：STN不是铁板一块：复旦大学王坚 等发现两类投射神经元把LID的"缓解"和"迟缓"拆成两笔账

丘脑底核（STN）是脑深部电刺激（DBS）治疗左旋多巴诱导的异动症（LID）的主要靶点，LID是

帕金森病

常见的

运动

并发症。然而，STN-DBS对LID的确切影响仍不明确。

2026年7月3日，复旦大学王坚，邬剑军和中国科学院神经科学研究所姚海珊共同通讯在

Science Advances

在线发表题为

“Distinct contributions of two subpopulations of subthalamic neurons to levodopa-induced dyskinesia”

的研究论文。该研究探讨了STN内两类不同神经元群体在调控LID中的功能作用。在LID小鼠模型中，投射至脚内核（EP）的STN神经元呈现U形激活模式，而投射至被盖网状核（RtTg）的STN神经元主要表现为抑制性反应。

激活投射至EP的STN神经元可缓解异动症，但在帕金森病状态下会加重

运动

迟缓。单独激活投射至RtTg的STN神经元不会诱发运动过度特征，除非与左旋多巴联合使用。这些发现揭示了参与LID调控的STN神经元存在解剖学和功能上的两种不同群体，为理解STN-DBS的环路机制提供了新见解。

左旋多巴仍是缓解帕金森病（PD）运动症状最有效的药物。然而，长期使用左旋多巴常导致异常不自主运动（AIMs）的发生，即左旋多巴诱导的异动症（LID）。在左旋多巴治疗的前5年内，约30%的PD患者会出现LID，而在10年随访后，这一比例可能高达71%。尽管LID具有重要的临床意义，但其病理发生机制至今仍不明确。

尽管已有研究表明，调节多个脑区可缓解帕金森病引起的运动迟缓，但仅有少数脑区被直接证实参与异动症的启动或维持。基底神经节环路对运动的双向调节作用已得到充分证实，并且在LID过程中，纹状体（基底神经节的输入核团）内存在失衡和反常的神经活动。具体而言，直接通路纹状体棘状投射神经元（dSPNs）表现出与异动行为严重程度相关的、非协同性的过度活跃。另一方面，间接通路纹状体棘状投射神经元（iSPNs）的过度活跃主要被认为发生在帕金森病状态下，而调节iSPNs的投射靶点对运动的影响有限。丘脑底核（STN）是间接通路中的关键节点，也是帕金森病临床深部脑刺激（DBS）的主要靶点。尽管其重要性不言而喻，但STN调控运动状态的具体机制仍存在矛盾且尚不明确。

图1.STN

^EP

和STN

^RtTg

神经元输入的全脑映射（摘自

Science Advances

）

STN接收来自外侧苍白球（GPe）的γ-氨基丁酸能（GABAergic）输入，并沿间接通路投射，调节内侧苍白球（GPi）和黑质网状部（SNr）的抑制作用；同时，STN还接收来自大脑皮层的谷氨酸能输入，形成超直接通路。既往研究发现，抑制STN足以诱发运动亢进，而激活STN则减少运动，提示STN活动对运动的影响与速率模型相符。值得注意的是，在啮齿动物和非人灵长类动物模型中，采用药理学、电生理学和光遗传学方法的多项研究均存在相互矛盾的证据，表明刺激STN可能具有加重异动症的潜在风险。这一矛盾现象近期也得到了间接支持，最新研究发现运动启动过程中直接通路和间接通路会同时被激活。然而，仍需进一步研究以精确阐明STN在异动症中的作用机制。

当难以在左旋多巴引起的异动症与帕金森病症状之间平衡药物剂量时，STN-DBS是一种有效且耐受性良好的PD治疗方法。特定的刺激位点在STN-DBS的抗帕金森病效应中起关键作用，因为选择特定的电极触点即使在无抗帕金森病药物的情况下也可能诱发异动症。传统观点认为，STN-DBS的抗异动症效应归因于左旋多巴等效日剂量的减少。然而，已有研究表明，选择STN内的背侧电极触点可产生切实的抗异动症效应。针对未减少药物剂量的PD患者的临床研究也证实了STN-DBS对LID的直接抑制作用。这些引人关注但又相互矛盾的发现提示，STN中可能存在功能异质性的不同神经元亚群。

在本研究中，作者根据丘脑底核（STN）神经元至脚间核（EP）和被盖网状核（RtTg）的投射，鉴定出两个解剖学上不同的STN神经元亚群。通过全面研究这些亚群的神经元活动及其对LID的贡献，作者发现这两个投射特异性亚群在LID行为的发展中发挥不同的作用，并且它们分别整合于不同的神经通路中。作者验证了STN活动对LID的直接影响，这对于制定LID治疗的

精准

调控策略具有重要指导意义。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed2912