Sci Adv：癌症lncRNA的“意外诞生”，天津医科大学李咏梅等揭示中性进化让随机转录本变成致癌调控元件

长链非编码RNA（lncRNA）已成为癌基因和抑癌通路的重要调控因子，影响多种细胞功能，如增殖、转移和免疫逃逸。尽管其中许多功能利用了具有深远进化起源的调控机制，这些机制可追溯至早期后生动物，但与癌症易感性调控相关的lncRNA通常具有较近的进化起源，往往仅限于哺乳动物。

这种近期进化的lncRNA调控因子的系统发育限制，可能至少部分解释了人类以及（程度稍低的）其他灵长类动物中观察到的癌症发病率升高及独特癌症谱系。此类谱系特异性的调控创新可能以特定方式与保守的细胞过程相互作用，从而引入新的失调易感性。

例如，人类特异性lncRNA LINC00662在多种癌症中调控若干古老的信号通路，如肝细胞癌中的Wnt/β-连环蛋白信号通路、胃癌中的Hippo-YAP1通路以及卵巢癌中的MAPK/p38通路。这三条通路分别起源于后生动物分化之前[约7.58亿年前（Ma）]、全动物界分化之前（约8.94亿年前）以及后鞭毛生物分化之前（约12.75亿年前）。

另一个例子是lncRNA H19，它出现在灵长类动物和小鼠分化之前，约9000万年前。H19通过促进PI3K和AKT的磷酸化，参与古老的真核生物PI3K-Akt-mTOR通路[起源于约15.30亿年前]，最终抑制细胞凋亡和自噬。

图1.MIR497HG的表达及其对肿瘤细胞生长的影响（摘自

Science Advances

）

灵长类动物基因组，特别是人类基因组，以大量非编码DNA为特征，其中许多因其表观上缺乏功能而被标记为“垃圾”。尽管如此，这些区域中随机的转录活性经常产生片段化的RNA，为新型lncRNA的出现提供了稳定的原料来源。

尽管大量研究关注癌症相关lncRNA的功能作用，但对其进化起源，特别是先前非功能性序列被征用以调控深度保守的癌基因和致瘤通路的机制，作者仍知之甚少。

lncRNA的进化轨迹以序列组成和表达谱的快速更替为特征，这种模式与相对于蛋白质编码基因，非编码元件通常经历较为宽松的选择性约束这一情况一致。这种宽松的环境促进了点突变、插入缺失和结构插入的积累，使得具有整合到现有调控网络潜力的新型转录本得以出现。

特别是，转座元件（TE）频繁整合到lncRNA外显子中，构成了结构和调控创新的主要来源，提供了剪接基序、多聚腺苷酸化信号甚至原始功能结构域。这些插入可增加转录本的长度和稳定性，从而提高持续表达以及与保守细胞通路潜在相互作用的可能性。

然而，从进化角度来看，lncRNA在致癌作用中的序列水平变化在多大程度上被精炼为功能一致的角色，在很大程度上仍未解决。这些角色究竟反映了适应性选择的结果，抑或仅仅是转录组复杂性的附带产物，其整合到调控网络主要由弱选择和历史偶然性塑造，目前仍不清楚。

在本研究中，作者识别了一条区分人类癌症相关lncRNA与非癌症相关lncRNA的进化轨迹。具体而言，癌症相关lncRNA表现出更高的表达水平，这很可能由作用于控制转录本丰度的调控元件的选择压力所驱动。

这些转录本还展现出序列内容的显著扩展，通常通过整合外部DNA序列或邻近基因组片段实现：这一过程与新型调控架构的模块化组装一致。作为典型案例，作者研究了MIR497HG，这是一种起源于人类和猕猴共同祖先中微小RNA（miRNA）基因座的癌症相关lncRNA。

该基因座经历了表达水平和转录跨度的进化性增加，最终在人类中被征用至腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）/铁死亡调控轴中，这是一条深度保守的应激反应通路。然而，MIR497HG表达的扰动与该通路功能的破坏相关，从而促进致癌过程。

在多种癌症类型中，MIR497HG表达降低与不良临床结局之间的一致关联表明其作为生物标志物的潜在价值。此外，MIR497HG-AMPK-铁死亡调控轴的出现突显了与人类特异性调控进化相关的潜在治疗意义。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5510