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数据库Adv Sci：胆囊癌的"糖基化正反馈"被打破，华中科技大学邓正栋/王剑明揭示老药跨界当GALNT7拮抗剂
胆囊癌（GBC）是恶性程度极高的肿瘤，可供选择的治疗手段十分有限，患者预后极差。明确驱动GBC进展的关键分子，对研发有效的预防与治疗策略至关重要。
2026年7月11日，华中科技大学邓正栋、王剑明共同通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
Targeting GALNT7 Disrupts the TAZ O-GalNAcylation Feedback Loop to Suppress Gallbladder Cancer Progression
的研究论文。
本研究采用定量蛋白质组学技术，筛选得到GALNT7为GBC组织中上调幅度最显著的糖基转移酶，该分子与不良临床预后相关。机制层面，GALNT7可与TAZ发生直接蛋白互作，并在TAZ第307位丝氨酸位点催化O-GalNAc糖基化修饰；该修饰可招募去泛素化酶USP7，抑制TAZ发生K48位连接泛素化降解，进而稳定TAZ蛋白。
此种翻译后修饰会造成TAZ蛋白蓄积，并持续激活TEAD1介导的转录程序，反过来上调GALNT7表达，由此形成级联放大的致癌正反馈环路。
通过S307A定点突变阻断TAZ的O-GalNAc糖基化修饰，能够消除TAZ的致癌活性，并抑制由GALNT7驱动的肿瘤进展。基于蛋白结构的老药新用筛选发现，PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）是GALNT7直接拮抗剂，可有效抑制TAZ的O-GalNAc糖基化修饰，并在体内外模型中展现出强效抗GBC活性。
综上，本研究揭示一条依赖糖基化修饰、驱动GBC进展的调控通路，并证实GALNT7-TAZ信号轴是具备干预潜力的治疗靶点。
胆囊癌（GBC）是一类侵袭性极强的恶性肿瘤，患者生存期极差，主要归因于确诊时多为晚期且疾病进展迅速。尽管外科手术技术与辅助治疗手段均已取得进展，但临床疗效依旧不理想，很大程度上是因为胆囊癌相关研究长期未受到足够重视。
相较于肝细胞癌，胆囊癌的分子发病机制研究尚不充分，缺乏可临床干预的靶点与能够落地转化的治疗药物。因此，阐明介导GBC进展的分子机制是亟待解决的关键问题，有望挖掘出新的肿瘤治疗薄弱位点，改善患者预后。
翻译后修饰（PTMs）极大丰富了蛋白质组的功能多样性，调控细胞稳态几乎全部生理过程。各类翻译后修饰中，糖基化是含量最高、化学结构最丰富的修饰类型，可动态调控“糖编码”，参与蛋白质折叠、稳定性、胞内转运及蛋白互作全过程。
糖基转移酶或糖苷酶表达紊乱现已被公认为肿瘤核心特征之一，可促致癌信号通路激活、肿瘤免疫逃逸与肿瘤转移进展。在各类糖基化修饰中，黏蛋白型O连接糖基化（O-GalNAcylation）由20种多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶（GALNTs）家族启动，该类酶可催化N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）转移至丝氨酸或苏氨酸残基上。
越来越多研究证实，异常O-GalNAcylation参与多种疾病发病进程。异常O-GalNAcylation现已被证实是实体肿瘤普遍存在的生物学特征。多种恶性肿瘤中均检出失调的O-GalNAc聚糖，这类异常聚糖会介导致癌信号活化、免疫逃逸、耐药及肿瘤转移。
上述研究证明O-GalNAcylation是具备临床干预潜力的肿瘤特异性调控通路。但O-GalNAcylation在胆囊癌中的作用仍鲜有研究，该修饰参与肿瘤始发、局部侵袭与远处转移的相关机制存在巨大研究空白。
Olaparib为GALNT7介导O-GalNAcylation的抑制剂，该药物具备抗GBC活性（图源自
Advanced Science
）
本研究系统探究胆囊癌的发生与进展过程，证实异常糖基化模式广泛存在于GBC组织中，GALNT7是核心糖相关癌驱动因子。具体而言，本研究发现GALNT7–TAZ第307位丝氨酸O-GalNAcylation–USP7正反馈调控轴可促进GBC增殖与转移；同时证实阻断该“糖编码”通路可为这种致死性肿瘤提供具备临床转化潜力的前置治疗理论依据。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76490
