Nat Communi：大脑如何“指挥”骨头愈合？浙江大学李伟栩等发现NPY-IDO1-犬尿氨酸轴调控骨折修复速度

发布时间：2026-07-20来源：iNature

创伤性脑损伤通常会加快骨折修复进程，但连接脑部状态与骨骼愈合的神经环路尚不明确。

2026年7月10日，浙江大学李伟栩、杭州师范大学王永杰共同通讯在

Nature Communications （IF=18.1）

在线发表题为

A circuit linking dentate gyrus and retrosplenial granular cortex regulates fracture healing in male mice

的研究论文。本研究证实，雄性小鼠体内一条连接齿状回（DG）与压后颗粒皮质（RSGc）的海马-皮层环路能够调控骨损伤后的修复过程。

骨骼损伤会使上述两个脑区的神经元活动相关标记信号同步增强。抑制DG或RSGc内的兴奋性神经元，或是阻断DG–RSGc通路相关神经元群，均可加速骨修复；反之，激活DG或RSGc兴奋性神经元则会延缓愈合。激活RSGc能够逆转抑制DG带来的促愈合效应，说明该实验条件下骨修复调控依赖DG–RSGc神经环路。

对抑制性环路进行干预后，动物循环神经肽Y水平升高、损伤修复部位巨噬细胞IDO1表达上调，同时L-犬尿氨酸含量上升，该代谢物可促进成骨分化。药物阻断与回补实验证实，存在一条NPY–IDO1–犬尿氨酸效应轴，将中枢神经环路活动与外周骨骼修复关联起来。

骨折是一类常见创伤，所有骨折病例中，5%~10%的患者会出现骨不连或延迟愈合。随着私家车保有量上升与人口老龄化加剧，骨折年发病率持续走高，而机体愈合能力随年龄增长不断下降。

骨折延迟愈合与骨不连会加重患者身心负担，同时反复手术、长期护理也带来沉重的经济与社会负担。因此，阐明骨折愈合机制、研发降低骨折延迟愈合及骨不连发生率的干预手段，具备明确的临床价值。

传统观点认为骨折愈合仅为局部修复过程。但越来越多临床证据表明，合并创伤性脑损伤（TBI）的骨折患者，相较单纯骨折患者，骨折愈合速度更快、骨痂生成量更多。该现象提示脑-骨之间存在重要交互作用，但其深层神经机制尚不明确。

TBI可重塑全身免疫状态与自主神经传出信号，进而调控外周损伤部位的骨髓生成与巨噬细胞表型程序。除自主神经调控外，现有多种研究模型还证实体液/内分泌介质、自主及感觉神经通路、神经-免疫交互，以及携带成骨信号的胞外囊泡（EVs）/小型胞外囊泡介导的脑向骨信号传递均参与该过程。

骨代谢稳态是受大脑中枢信号调控的动态生理过程。大规模遗传学研究证实人体脑部指标与骨密度存在关联。下丘脑神经元整合外周信号，并转化为调控代谢与骨骼稳态的生理效应信号。

多条下丘脑通路通过自主神经与内分泌输出调控骨骼稳态；应激相关神经环路可经外周交感系统诱导骨量流失。综上，上述研究结果证明中枢神经系统功能与骨骼健康间存在复杂相互作用。但区别于基础骨代谢稳态，能够直接关联特定脑区与骨折修复的环路通路及其下游免疫代谢效应介质，目前尚未完全阐明。

图形摘要（图源自

Nature Communications

）

本研究联合多种互补性骨损伤模型，结合神经元活性标记、病毒环路示踪、靶向投射双向化学遗传操控技术，鉴定出一条连接齿状回（DG）与压后颗粒皮质（RSGc）的海马-皮层环路单元。研究证实DG-RSGc相关环路活性可调控胫骨近端骨缺损（PTD）模型的骨骼修复进程。

非靶向血清代谢组学与靶向代谢谱检测发现机体色氨酸代谢发生重塑，L-犬尿氨酸（L-Kyn）升高是该过程标志性下游特征。后续实验证实存在一条神经-免疫-代谢级联通路：环路活性受抑会引起循环神经肽Y（NPY）水平上升，诱导骨痂巨噬细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），造成局部L-Kyn蓄积，进而促进成骨分化。

与此同时，本研究构建的冲击型TBI模型中骨骼修复进程明显加快，循环NPY与L-Kyn同步升高，证明该外周效应分子特征不局限于局部环路扰动，具备普适性。

综上，本研究建立DG-RSGc-NPY-IDO1-L-Kyn信号轴模型，阐明中枢环路活性调控骨折修复的分子机制，并指出该通路外周组分可作为骨愈合障碍的潜在干预靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75340-x

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