Adv Sci：骨折如何“远程”加速伤口愈合？南京大学蔡平强等发现外泌体miR-130b-3p的骨-皮肤对话被解密并制成纳米药

糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病患者最难治的慢性创面之一。目前DFUs的标准临床处置手段包含多款靶向不同病理屏障的治疗型纳米制剂已问世，可用于应对多重耐药菌感染、活性氧化应激损伤、皮肤导电功能受损等问题。

尽管采取上述多种联合干预方案，仍有约25%的DFUs在一年内无法愈合，凸显研发新型治疗策略的迫切需求。近期临床与临床前研究发现骨骼损伤和皮肤修复之间存在特殊关联。胫骨横向骨搬移这类骨科手术可加速下肢难治性糖尿病溃疡愈合，提示机体存在全身性骨-皮肤交互调控通路。

该疗法虽疗效确切，但属于有创操作，存在胫骨骨折、钉道感染、胫骨前侧皮肤坏死等潜在风险。因此亟需阐明介导“骨-皮肤交互作用”的核心分子介质，以此指导机制导向型纳米药物开发，将器官间交互这类生理发现转化为稳定可行的临床治疗手段。

DFUs常同时合并神经病变与缺血损伤，说明神经、血管协同损伤是其发病核心。糖尿病创面内神经血管协同调控机制被严重破坏：缺血会导致新生神经失去代谢供给，而神经缺失又会抑制血管稳定必需的神经营养因子分泌。这种神经血管功能紊乱的恶性循环是创面难以愈合的主要障碍。

有趣的是，多项临床研究证实基于骨重塑的干预手段可改善患肢血流灌注、恢复外周神经功能，这可能是DFUs愈合加快的重要原因。该“骨-皮肤交互”现象契合当下新观点：骨骼属于内分泌器官，能够释放胞外囊泡与可溶性因子，调控骨骼外组织稳态。

但骨骼分泌、主导调控DFUs神经血管重塑的特异性效应分子至今尚未明确，这是现有研究体系中的关键空白。此外，人为制造骨折用于治疗存在有创、易引发感染及组织坏死等局限。解析骨-皮肤调控轴中的分子介质，能够为无创纳米制剂研发提供思路，在无需手术创伤的前提下复刻骨重塑带来的修复获益。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究证实骨组织来源外泌体微小RNAmiR-130b-3p是骨折诱导神经血管再生的关键介质，可促进糖尿病创面修复。但miRNA类药物临床转化存在两大阻碍：其在生物体液中极易降解，且细胞摄取效率低下。

为解决上述难题，本研究制备化学稳定化agomir-130b-3p，该分子可自发组装形成胆固醇核纳米复合物。为延长药物生物利用度、在创面构建支撑细胞增殖的基质微环境，将该纳米复合物包载于可原位光交联甲基丙烯酰化胶原/丝素蛋白水凝胶中。

依托组织整体通透技术与容积光片显微镜成像，本研究证实该仿生纳米制剂可有序调控神经血管网络三维重构，建立一套无载体、基于agomir的慢性创面修复治疗方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76500