Science论文：构建TOPMed万级样本e/sQTL图谱，为GWAS“暗物质”点亮分子明灯

大多数与人类复杂性状相关的遗传变异，都位于基因组的非编码区域。这给

解读

全基因组关联研究（

GWAS

）中所发现的变异-性状关联带来了很大困难。分子数量性状位点（QTL）分析可以检测遗传变异与分子表型（如基因表达（eQTL）或RNA剪接（sQTL））之间的关联，进而与GWAS结果整合，帮助提名GWAS信号背后的候选基因和分子机制。这一策略已在现有GWAS数据集中成功应用，但目前仍有大量GWAS信号未能找到已知的e/sQTL共定位证据。

在一项新的研究中，


美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）的“

精准

医学跨组学”（TOPMed）项目，已生成了14,324个人类RNA测序样本，其中12,863个样本具有基因分型数据。该数据集支持在六种组织和细胞类型中进行顺式及反式eQTL和sQTL分析，其中样本量最大的是全血（n=6,454）和肺组织（n=1,291）。由此获得的顺式/反式e/sQTL可与GWAS信号进行共定位分析，并可用来考察研究参数对e/sQTL发现及下游GWAS共定位分析的影响。

研究团队进行了精细定位，在每个组织或细胞类型中鉴定出多达69,766个顺式eQTL和35,770个顺式sQTL。通过降采样分析，他们发现即使在样本量为6,454时，eQTL信号的发现仍未达到饱和——尽管至少含有一个eQTL的基因数量已经饱和。在全血中，69,766个顺式eQTL中有11,164个是由罕见变异（次要等位基因频率 < 0.001）驱动的，且这些变异主要存在于与人类基因组多样性计划欧洲人群遗传相似度较高的个体中，凸显了遗传多样性在eQTL研究中的重要性。

研究团队还对来自英国生物银行（UK Biobank）的164个性状的GWAS数据进行了精细定位，并将所得的34,107个精细定位GWAS信号与TOPMed的e/sQTL信号进行共定位分析，

共识

别出10,611个GWAS信号具有共定位证据。他们进一步展示了e/sQTL样本量与信号发现数量之间的强相关性，以及这一关系如何影响已知e/sQTL共定位的GWAS信号数量。通过将TOPMed的共定位结果与GTEx项目的对应结果进行比较，研究团队也证明了e/sQTL组织和细胞类型覆盖广度对GWAS共定位发现的重大影响。

综上所述，TOPMed的e/sQTL数据集是进行GWAS共定位分析的高质量资源。然而，随着可用样本量以及组织和细胞类型数量的增加，仍有大量e/sQTL信号有待发现。研究团队预期，这一方法将持续揭示许多目前未知的e/sQTL-GWAS共定位关系。

（

生物谷）

参考文献：

Peter Orchard et al,

Cross-cohort analysis of expression and splicing quantitative trait loci in TOPMed

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx2989.