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数据库PNAS：王斌/邬玲仟/李卓/鲍岚团队合作揭示Dynactin复合体功能异常导致智力障碍新机制
智力残疾（ID）是一种高度流行的疾病，影响着全球约2亿人，其核心特征为认知功能受损。动力蛋白激活蛋白复合体由多个蛋白质亚基组成，在发育中和成熟神经元的细胞内运输及突触稳态维持中发挥着关键作用。
2026年6月30日，广东省智能科学与技术研究院 （广东省智能院）王斌团队联合中南大学医学遗传学研究中心邬玲仟/李卓团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心鲍岚团队在
PNAS
在线发表题为
Disruption of dynactin complex function in intellectual disability
的研究论文。
该研究在多个智力残疾家系中鉴定了动力蛋白激活蛋白亚基4（DCTN4）的有害变异。在小鼠中敲除DCTN4会导致神经祖细胞中神经元定位异常和细胞凋亡。值得注意的是，携带与智力残疾相关的DCTN4变异的小鼠表现出认知缺陷及树突发育障碍。DCTN4缺失或变异型皮质神经元的多种动力蛋白激活蛋白亚基水平降低，表明动力蛋白激活蛋白复合体的功能缺陷影响突触功能。
此外，DCTN4–JIP3复合体破坏会损害溶酶体运输、树突发育以及突触发育。重要的是，作者发现另一个动力蛋白激活蛋白亚基DCTN2的有害变异同样会破坏神经元定位，进一步证实了动力蛋白激活蛋白复合体在神经发育和智力残疾发病机制中的关键作用。
这些发现揭示了动力蛋白激活蛋白复合体功能障碍作为一种先前未被识别的智力残疾疾病机制。
智力残疾（ID）在全球范围内的患病率约为1%至3%，是众多神经发育障碍（NDDs）的典型特征，通常表现为智力功能与适应性行为的缺陷。遗传变异，尤其是那些影响神经元发育和突触可塑性的变异，已在多种神经发育障碍中被发现。
神经元迁移、树突发育和突触形成等基本过程对认知功能至关重要，这些过程的紊乱与智力残疾密切相关。尽管在解析智力残疾的遗传和分子机制方面已取得进展，但驱动这些疾病的确切生物学通路仍尚不明确。
基于微管的细胞内货物运输对于神经元的正常形成和功能至关重要。驱动蛋白超家族和细胞质动力蛋白共同协调了一套高度精细的分子机制。这些蛋白复合物在确保突触囊泡、线粒体、内体等关键细胞器以及其他用于突触传递和认知功能的组分准确递送中发挥基础作用。
动力蛋白激活蛋白复合物与细胞质动力蛋白协同作用，驱动微管的负端定向运输，介导内体/溶酶体的逆行转运，这对发育中神经元的细胞内组织与神经元极性至关重要。动力蛋白激活蛋白复合物由多个亚基（DCTN1-6、ARP1/11和CapZα/β）组成，每个亚基在维持细胞功能中均具有潜在作用。
基于现有致病性变异构建的动力蛋白激活蛋白亚基小鼠模型已显示其与神经退行性疾病密切相关，尤其是那些导致运动神经元轴突运输缺陷的疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症。然而，动力蛋白激活蛋白亚基在智力残疾发病机制及其潜在机制中的作用仍不清楚。
图1.DCTN4变异与智力残疾有关（摘自
PNAS
）
近期临床研究提示动力蛋白激活蛋白亚基与神经发育障碍之间存在关联。然而，目前仍缺乏模拟这些疾病以研究其致病机制的合适小鼠模型。在本研究中，作者将DCTN4鉴定为一个智力残疾候选基因。人类和小鼠模型研究均表明，DCTN4调控早期神经发生和树突发育，并调节小鼠模型的认知功能。
该变异导致多数动力蛋白激活蛋白复合物亚基水平降低，并影响突触相关蛋白的稳定性。此外，作者还鉴定了另一个动力蛋白激活蛋白亚基DCTN2的破坏性变异，从而突显了动力蛋白激活蛋白复合物在认知疾病中的致病作用。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2522636123
