Science：器官衰老本质是细胞清除机制失效，清除衰老中性粒细胞或可逆转多器官衰老进程

随着年龄的增长，人体各个器官的功能会逐渐衰退，这一过程与系统性慢性炎症息息相关。

在我们的免疫系统中，组织驻留巨噬细胞（TRM）扮演着极其重要的角色。它们寿命极长，占据了主要器官中巨噬细胞总数的60%至90%，主要通过胞葬作用（efferocytosis）来清除凋亡和衰老的细胞，从而维持组织的健康稳态。

与此同时，中性粒细胞是人体内产生最多、寿命也最短的免疫细胞，它们在循环中迅速衰老，极度依赖TRM的持续清理。



如果清理失败，这些衰老的中性粒细胞会释放破坏性蛋白酶和细胞外陷阱，引发严重的组织损伤。

今日，


《科学》




杂志发表了来自斯坦福大学医学院科研团队的论文，





研究者们首次明确指出，器官衰老本质上是一种主动的细胞清除机制失效，抑制TRM的前列腺素E2（PGE₂）受体EP2信号通路，能够恢复其对衰老中性粒细胞的清除能力，从而广泛逆转大脑、肌肉、心脏等多器官的衰老进程。

在衰老小鼠中，TRM的EP2信号异常升高。PGE₂是炎症COX-2通路的下游产物，EP2信号显然与慢性炎症有关。研究者在4-6月龄时敲除了小鼠TRM中的EP2，惊讶地发现这显著恢复了小鼠老后在迷宫和新物体识别测试中的认知表现；MRI扫描结果更是发现，


小鼠不仅肌肉体积增加、内脏脂肪减少，肌肉减少症逆转，而且心脏的左心室射血分数和心肌线粒体完整性也维持了年轻状态，心室壁纤维化大幅减少。

血浆蛋白质组分析发现，EP2敲除小鼠体内，71种随衰老发生显著改变的蛋白里，有59种都恢复到了年轻水平。其中，肝脏是血液中与年龄相关的免疫蛋白变化的主要来源。

顺着肝脏这一线索，研究者通过单细胞RNA测序发现，



衰老小鼠的肝脏等器官中，出现了CXCR4高表达的衰老中性粒细胞大量积累。




这些中性粒细胞表现出显著的衰老相关分泌表型（SASP）、DNA损伤反应以及


细胞周期阻滞




特征；




敲除EP2以后，这些衰老中性粒细胞就被清除了。

分析发现，未被清除的衰老中性粒细胞通过旁分泌引起邻近组织应激和纤维化；随着细胞清除，损伤表现也随之好转。

机制上，EP2会抑制TRM整合素激活所需的关键细胞骨架重塑辅助因子，使其难以稳定结合衰老中性粒细胞；EP2还会进一步改变TRM的转录因子调控网络，下调吞噬能力，全面抑制脂质代谢和溶酶体降解，双管齐下损害TRM的清除功能。

研究者给22月龄的老年小鼠口服EP2选择性拮抗剂PF-04418948，仅仅治疗2个月，就成功恢复了TRM的胞葬能力，大幅度降低了小鼠血液、肝脏、脾脏和骨髓中衰老中性粒细胞的负荷。

分析人类的肝脏单细胞转录组数据，研究者也发现，人类的衰老和患病肝脏中，同样存在TRM的EP2表达上调和中性粒细胞的衰老转变，说明该机制在人类中也可能存在。

总的来说，靶向巨噬细胞上的EP2受体，有望成为逆转与年龄相关的多器官衰退以及治疗慢性炎症和纤维化疾病的下一代“黑马”疗法。衰老，或许真的可以从清理体内的“细胞垃圾”开始被逆转。