Adv Sci：蛛网膜下腔出血的神经保护新招，哈尔滨医科大学史怀璋等团队揭示中性粒细胞膜"伪装"PROTAC降解STING抑焦亡

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种危重脑血管急症，具有高死亡率与重度神经功能残疾的特点。越来越多证据表明，患者远期预后并非由原发性出血本身决定，而是取决于发病后数分钟至数小时内发生的早期脑损伤（EBI）。

其中小胶质细胞介导的炎症反应是造成神经元功能异常、神经功能进行性恶化的核心诱因。因此，阐明SAH后小胶质细胞病理性活化的分子机制，并开发可阻断该级联炎症反应的有效手段，是脑血管领域亟待攻克的关键难题。

在各类诱发神经炎症的通路中，小胶质细胞焦亡是放大早期脑损伤的重要环节。焦亡以炎症小体活化、Gasdermin蛋白介导细胞膜孔道形成为特征，会造成细胞快速破裂，并释放强效促炎细胞因子，进而引发连锁性神经元损伤。

干扰素基因刺激蛋白（STING）作为核心胞质DNA感受器，是无菌性炎症的关键驱动分子。现有研究提示STING异常活化可促进NLRP3炎症小体组装并诱导焦亡；但STING是否参与、通过何种机制介导SAH脑损伤后的小胶质细胞焦亡，目前尚无相关研究。

此外，已有报道证实STING与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路存在交叉调控，提示STING–MAPK轴可将天然免疫识别与炎症性细胞死亡关联起来，这是SAH相关EBI中此前未被关注的病理调控节点。

鉴于STING位于SAH后小胶质细胞焦亡的上游，靶向抑制STING可从源头阻断放大EBI的炎症级联反应，具备明确治疗逻辑。但现有STING抑制剂仅能短暂结合蛋白活性位点，无法在SAH早期快速启动、持续放大的炎症微环境中实现长效通路抑制。

与之不同，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）可介导STING持续性完全降解，从根源阻断MAPK通路病理性激活，更高效抑制小胶质细胞炎症应答与焦亡。近期开发的基于CRBN的STING降解剂已在体内展现强效抗炎活性，证实降解STING在神经炎症疾病中的治疗潜力。

然而PROTAC分子普遍分子量高、脂溶性差，穿透BBB能力弱、细胞靶向选择性不足，极大限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。因此，若要充分发挥STING降解疗法对SAH诱导EBI的治疗价值，亟需一种既能穿透BBB、又可特异性靶向活化小胶质细胞的高效递送体系。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

为阐明SAH诱发早期脑损伤过程中小胶质细胞焦亡的上游调控机制，本研究首先探究介导该炎症性细胞死亡的上游信号事件。研究证实STING是SAH后小胶质细胞焦亡的关键调控分子；异常活化的STING可激活MAPK信号，继而诱发炎症小体活化、Gasdermin蛋白介导的焦亡损伤。

该结果首次提出一条全新的STING–MAPK–焦亡信号轴，介导早期脑损伤过程中的神经炎症放大。基于上述机制发现，本研究进一步采用PROTAC技术特异性降解STING，构建靶向治疗方案。为实现高效脑部递送，研究将中性粒细胞膜伪装技术与小胶质细胞靶向肽MG1结合，构建仿生纳米载体MG1@NM-Px，使其具备炎症趋向性、BBB穿透能力以及小胶质细胞特异性摄取特性。

本研究首次证实通过PROTAC靶向降解STING能够有效抑制小胶质细胞焦亡、减轻SAH诱导的早期脑损伤，为SAH后神经炎症干预提供具备完整机制依据的全新治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76553