Nat Communi：先看见，再拿下，中国药科大学田蒋为 等开发双模态探针Cs-FAP，引导从草药中筛出抗肝纤维化分子

肝纤维化是慢性肝损伤与慢性炎症共同引发的常见病理结局，也是慢性肝病进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）的核心中间阶段。早期肝纤维化具备可逆性，但持续的纤维化生成会造成肝脏结构不可逆破坏，最终引发肝衰竭。

当前临床治疗以去除基础致病因素为主，但即便病因得到控制，已发生纤维化的患者仍会出现较高的并发症发生率与病死率。临床缺乏精准、早期诊断的可靠手段，临床治疗药物同样稀缺。临床亟需高灵敏度微创诊断方案，以及可在纤维化早期可逆阶段阻断纤维化进程、基于发病机制研发的抗纤维化干预药物。

成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）是一种丝氨酸蛋白酶，健康组织中极低表达，活化肝星状细胞（HSCs）中表达显著上调。FAPα通过参与细胞外基质（ECM）重塑、调控HSCs活化、放大炎症信号通路，成为驱动肝纤维化发生发展的核心分子。

该蛋白仅在病理性成纤维细胞特异性高表达，且表达水平与纤维化严重程度呈显著线性相关，FAPα是更理想、可定量的疾病特异性生物标志物。逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、免疫组化、质谱等多种检测技术均可检出FAPα，但现有FAPα响应型荧光探针存在发射波长偏短、仅单一成像模态输出信号等缺陷。

光声（PA）成像具备组织穿透深度大、三维成像分辨率高的特点，将其与近红外（NIR）荧光成像联用可弥补上述不足。因此，研发可实现PA/荧光（FL）双模态成像、FAPα特异性激活的NIR探针，对解析肝纤维化进程中FAPα动态变化、提升诊断准确率、实时评估抗纤维化干预疗效具有重要意义。

目前已有大量FAPα抑制剂被开发，但多数仅用于肿瘤诊断与治疗研究，极少应用于纤维化疾病。现有研究证据表明，抑制或下调FAPα能够减弱HSCs活化、减少促炎因子分泌、阻断促纤维化级联信号通路，说明靶向抑制FAPα是延缓纤维化进展极具潜力的治疗策略。

尽管前景可观，现阶段仍无专门针对肝纤维化设计、优化的FAPα抑制剂。UAMC1110、BR103354、AZD2389等少数候选化合物虽展现出初步抗纤维化活性，但药效强度、靶点选择性、临床转化稳定性均未达到治疗用药标准。综上，临床亟需新一代药理性能与生物相容性更佳、专门适配肝纤维化疾病的FAPα抑制剂。

图形摘要（图源自

Nature Communications

）

基于以上研究背景，本研究构建了一款FAPα响应型NIR荧光/光声双模态小分子探针Cs-FAP。该探针采用环内硫取代半花菁骨架，平衡辐射跃迁与非辐射跃迁效率；同时引入FAPα特异性底物肽苄氧羰基-甘氨酸-脯氨酸（Cbz-Gly-Pro），可精准追踪纤维化进程中FAPα的酶活性。

随后本研究利用Cs-FAP探针，对包含95种潜在保肝抗纤维化中草药提取物的文库开展高通量筛选。筛选结果显示，取自苏木的苏木查尔酮（Sap）是一种高效、低毒的FAPα抑制剂。

依托Cs-FAP强大的双模态成像性能，本研究在细胞模型、三维肝脏微组织模型、多种肝纤维化小鼠模型中全面验证Sap的抗纤维化作用；同时检测Sap体内药代动力学特征，并借助转录组分析阐明其潜在作用机制。具体机制为：Sap通过抑制FAPα/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（FAPα/PI3K/AKT）信号通路，阻断HSCs活化、增殖与迁移，进而缓解肝纤维化病变。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75493-9