中国药科大学郑月钦教授团队JMC | 对乙酰氨基酚"变身"：一个硫原子，让退烧止痛药告别肝损伤风险

英文标题：Reprogramming Acetaminophen Metabolism via Amide-to-Thioamide Modification to Prevent Drug-Induced Liver Injury

通讯作者：郑月钦（中国药科大学）

作者：Shuanglong Chen, Jiaxin Chang, Yubin Sha, Desheng Du, Qingqing Wang, Zhenzhou Jiang, Jianguo Sun,Weiwei Guo, and Yueqin Zheng*

近日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室郑月钦教授团队在国际药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表最新研究成果，首次提出并验证了一种基于“酰胺-硫代酰胺”电子效应修饰的代谢重编程策略，通过一个简单却精巧的化学改造，从代谢源头上大幅降低了对乙酰氨基酚 (APAP) 诱发急性肝损伤的风险，同时完整保留了其解热镇痛的药效。为解决这一困扰全球公共卫生数十年的老药毒性难题提供了全新的分子设计思路。

APAP是全球应用最广泛的解热镇痛药之一，几乎人人都曾服用。然而，在其安全光环之下，潜藏着不容忽视的风险：APAP过量是急性肝衰竭的首要病因，占比高达40%。目前临床标准解毒药物N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 存在治疗时间窗口极窄的局限，且其作用机制仅限于“亡羊补牢”式地在毒性代谢产物已经生成后进行补救，而无法从源头阻断毒性物质的产生。

APAP之所以能在过量时诱发严重肝损伤，关键在于其在体内经细胞色素P450酶氧化代谢，生成毒性中间体N-乙酰对苯醌亚胺 (NAPQI)。研究团队从电子效应这一全新视角切入：通过将APAP酰胺基团中的碳氧双键替换为碳硫双键，合成硫代酰胺修饰的APAP类似物SAPAP。这一改造增强了分子内部的共振极化效应，削弱了氮原子向苯环的电子供给能力，从而降低苯环的电子云密度、抑制P450介导的氧化活化过程，同时提高酚羟基的解离倾向，促使代谢流向更安全的葡萄糖醛酸化和硫酸化途径转移。

图1. SAPAP 降低肝毒性的机制。

在大鼠体内代谢谱分析中发现SAPAP的代谢主要以葡萄糖醛酸化和硫酸化途径为主，氧化代谢途径几乎不发生。更重要的是，鸡尾酒探针实验表明SAPAP并未对主要CYP450酶活性产生显著抑制，表明其代谢重编程效应源于自身氧化活化敏感性的降低,而非广谱酶抑制作用。

在小鼠急性毒性模型和28天的亚慢性重复给药模型中，等摩尔剂量的SAPAP相比APAP均表现出显著减轻的肝脏组织学损伤、更低的血清转氨酶水平以及更弱的炎症因子反应。更为重要的是，在完全弗氏佐剂诱导的炎性痛模型和脂多糖诱导的发热模型中，SAPAP完整保留了APAP原有的镇痛和解热药效。

图2. SAPAP的体内研究。

这项研究的价值不仅限于对乙酰氨基酚本身，有望为其他因氧化生物活化而存在安全隐患的药物提供一种“源头预防”式的理性设计新范式。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Reprogramming Acetaminophen Metabolism via Amide-to-Thioamide Modification to Prevent Drug-Induced Liver Injury

Shuanglong Chen, Jiaxin Chang, Yubin Sha, Desheng Du, Qingqing Wang, Zhenzhou Jiang, Jianguo Sun, Weiwei Guo, Yueqin Zheng*

J. Med. Chem. 2026, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01005

Published June 30, 2026

© 2026 American Chemical Society

导师介绍

郑月钦

https://www.x-mol.com/groups/ZhengLab

（本稿件来自ACS Publications）

信息来源：X-MOL资讯

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