2026 BOC | 陈功教授：2026肠癌治疗的精准分层、联合策略与未解之题

非转移性结直肠癌是消化道肿瘤诊疗的核心主战场，过往依靠 TNM 分期制定标准化辅助化疗的传统模式，近年被一系列重磅临床研究打破边界。那么，近年来最可能改变非转移性结直肠癌临床实践的研究有哪些？

对此，陈功教授指出，作为一名外科医生，我主要关注非转移性结直肠癌领域的最新进展。综合近年来的发展，我认为进步主要体现在两大方面：第一是精准的分层与人群划分；第二是以目标为导向的治疗策略。

精准分层在晚期肠癌中已取得显著成效，而在早期肿瘤中同样至关重要。这一分层涵盖多个层面：第一是临床指标的精准分层。以直肠癌为例，我们依据ESMO指南的危险度分级系统，通过核磁共振将患者分为极好、好、中、差、极差五个等级，这使得临床研究更容易获得阳性结果，因为传统的二期、三期或局部晚期的粗放分类已无法满足精准化需求。

第二个是分子标志物的分层。随着晚期肠癌研究的深入，各类分子标签正逐步应用于局部进展期肠癌的围术期治疗指导。其中最重要的是MMR状态，它有效区分了dMMR/MSI-H人群，这部分患者对免疫治疗反应良好，目前主要采用免疫治疗策略。而对于pMMR的微卫星稳定型患者，则需另行制定以目标为导向的治疗方案。

第三是以目标为导向的治疗决策，这在直肠癌中尤为突出。治疗目标可能是快速缩瘤、器官保留或功能保全，不同目标决定了不同的治疗路径。

第四个关键的精准分层因素是ctDNA检测，即微小残留病灶（MRD）监测。我认为，未来5至10年内，ctDNA将成为实体瘤领域最重要的肿瘤标志物，没有之一。无论是肠癌、肺癌，还是未来的乳腺癌，所有实体瘤都会将ctDNA作为关键的临床参考标志物。ctDNA对预后的判断和评估价值，远超传统的分期和基因分型，因为它直接反映根治性治疗后体内是否还存在肿瘤残留。因此，ctDNA检测将成为所有实体瘤诊疗的最终归宿。

此外，ctDNA还能指导围术期或术后辅助治疗的开展，帮助预测哪些患者需要治疗、哪些患者可以避免治疗。其核心逻辑在于：如果ctDNA检测为阴性，说明体内已无肿瘤残留，理论上所有治疗可能都是不必要的。因此，ctDNA在判断预后和疗效方面具有不可替代的重要性。

基于上述思路，陈功教授梳理了今年ASCO年会上局部进展期结直肠癌领域最重要的临床研究。

首先是ctDNA相关研究。在技术标准逐步确立的背景下，无论采用何种检测方法，ctDNA都是目前预后判断的最佳工具。在区分出预后最好和最差的患者后，我们可以针对预后不良者开展辅助治疗，而预后良好者则可能免于治疗。

今年ASCO的口头报告和快速口头报告环节共有三项相关研究。德国的研究针对二期肠癌，在临床实践中，绝大多数二期患者可能不接受化疗，因为其中仅有5%至10%能从化疗中获益。传统上，我们通过高危二期指标（如T4分期、神经脉管侵犯、低分化或印戒细胞等）来筛选预后不良者，但这种方法的精准度有限。今天，ctDNA提供了全新的思路：即使患者为二期，若血液中存在肿瘤残留，就提示需要治疗。德国研究显示，虽然其检测方法的敏感度仅为36%，但一旦检测出术后ctDNA阳性，未化疗患者的复发率高达63%，化疗后可降至30%多，这明确表明ctDNA残留是复发的高危因素。

日本的GALAXY研究是目前全球二期、三期肠癌围术期ctDNA领域最重要的临床研究。该研究采用Natera公司的Signatera技术，先分析原发肿瘤组织，找到16个特有的突变位点，再在血液中进行扩增检测。其原理在于，世界上找不到DNA完全相同的两个人，也找不到DNA完全相同的两个原发肿瘤。该技术在日本已积累近5000例病例，规模全球领先，其数据成为MRD领域最重要的参考。

今年的GALAXY研究从4000多例病例中筛选出1000多例进行分析，主要阐明了两点。其一，动态监测血液中ctDNA的变化，可有效指导化疗决策及化疗时长。在1500多例术后接受化疗的患者（其中75%为三期，17%为二期，7%为四期但已行R0切除或属于寡转移）中，研究者分析了化疗前及化疗后3个月两个时间点的ctDNA状态与辅助化疗时长的关系。结果显示，两个时间点均阴性的患者不应接受化疗，无论化疗3个月还是6个月均无获益，且6个月化疗者的生存时间反而缩短，提示毒性可能抵消了潜在获益。化疗对首次检测阳性的患者明确有益。若化疗3个月后ctDNA转阴，则继续化疗无额外获益，3个月已足够。若ctDNA持续阳性但水平下降，延长化疗可显著获益，无疾病进展生存期从1.9个月延长至5.7个月，延长了三倍。若ctDNA持续上升，则延长原方案化疗无效。

上述发现提示，要实现ctDNA的精准预测，仅区分阴性和阳性是不够的。持续阳性病例中，ctDNA下降与上升的预后截然不同，这对检测技术提出了定量化要求。未来ctDNA检测必须走向定量化，这将为辅助治疗的评价标准带来质的飞跃。传统上，患者接受辅助化疗后，我们只能等待三年后是否复发来判断疗效；而定量ctDNA监测可以提前告知患者化疗是否有效。化疗后ctDNA清零可类比为辅助化疗中的分子CR标准；ctDNA下降但未清零可视为分子PR；而ctDNA上升则对应分子PD。未来，基于ctDNA的分子RECIST评价标准将成为实体瘤诊疗的重要工具。

在技术层面，目前ctDNA检测方法多样，包括甲基化检测、突变检测，以及无需肿瘤组织信息的Tumor-naive方法和需要肿瘤组织定制的Tumor-informed方法。在肠癌领域，基于原发肿瘤外显子检测的定制化MRD套餐（即个体化检测）目前被认为是最重要的技术路径。2025年CSCO指南的更新已提醒临床医生，并非所有ctDNA技术都适用于围术期MRD检测，需要仔细甄别。

其次是以精准为导向的直肠癌加法治疗。近年来，微卫星稳定型（冷肿瘤）如何从免疫治疗中获益，成为研究热点。其核心思路是将冷肿瘤调节为热肿瘤。在晚期肿瘤中，抗血管生成治疗（如小分子TKI瑞戈非尼、呋喹替尼）可发挥调节作用；在早期肠癌中，放射治疗是重要的免疫微环境调节手段。

近五年来，该领域最大的突破在于：通过放疗模式将微卫星稳定型直肠癌的冷肿瘤转化为热肿瘤，再联合标准化疗和免疫治疗，使患者获得免疫治疗红利。近三年的相关研究基本由中国学者主导。今年ASCO上，浙江大学邵逸夫医院宋章法教授牵头的mRCAT-Ⅲ研究尤为突出。该研究采用淋巴结豁免的短程放疗，仅照射原发灶而不照射淋巴结，因淋巴结是T淋巴细胞最重要的居所，保留淋巴结有助于维持免疫细胞功能，在此基础上联合化疗，并随机加用或不加用免疫治疗。结果显示，pCR率从对照组的28.6%提升至61.0%，翻了一倍以上，成效显著。

今年ASCO上，微卫星稳定型直肠癌术前新辅助放化疗领域的中国研究不下10项，涵盖长程、短程、完全TNT及类TNT等多种模式。我们团队在徐瑞华院士牵头下、与放疗科肖肖巍魏教授合作的研究，于2024年在Cancer Cell上发表。该研究采用长程同步放化疗，联合4个周期CAPOX化疗（1周期诱导、2周期同步、1周期巩固），在此基础上加用4个周期信迪利单抗，形成类TNT的免疫TNT模式。初步结果显示，pCR率从26.8%提高至44.2%，器官保留率从3%提高至13.4%。今年ASCO上，我们报告了随访48.5个月后的三年无病生存期（DFS）结果：DFS从对照组的79%延长至研究组的91%，提高了13个百分点，效果令人鼓舞；三年总生存率两组均为98%。这表明免疫治疗的长期拖尾效应可能在短期随访中无法充分体现。

基于上述系列研究，2025年CSCO指南成为全球第一本在微卫星稳定型直肠癌术前放化疗基础上推荐联合免疫治疗的指南，无论短程或长程放疗均纳入推荐，开创了全球先河。这一推荐并非随意而为，而是基于大量中国人群的临床研究证据。

最后，术后辅助治疗领域的一些非药物干预同样值得关注。CHALLENGE研究证实，三期肠癌患者术后进行结构化运动，可显著提高三年DFS，提示我们不应仅关注化疗药物，健康生活方式的干预同样重要。阿司匹林的研究则再次强调了精准筛选人群的必要性。今年日本研究显示，对所有三期结肠癌术后患者口服3年阿司匹林未能提高生存率，原因在于未进行人群筛选。早在10年前，新英格兰医学杂志已报道阿司匹林对肠癌的保护作用可能主要集中于PIK3CA通路突变的患者。北欧的ALASCCA研究从3,500余例患者中筛选出约1,000例PIK3CA通路突变者（占二期、三期肠癌的37%），结果显示口服3年阿司匹林可提高7%～8%的三年DFS。在中国人群中，徐瑞华院士牵头的前瞻性研究显示，PIK3CA位点突变率约为23%，若计入PIK3其他位点突变，比例接近35%。因此，精准筛选是未来研究的必由之路。

由此可见，无论是通过ctDNA判断肿瘤残留，还是通过基因检测识别驱动突变，精准分层将始终指引围术期肠癌的发展方向。BRAF突变、KRAS G12C突变、HER2扩增等晚期肠癌的精准治疗突破，未来必将前移至术后辅助或术前新辅助治疗领域。以上是我在围术期处理方面的汇报，希望对各位同道的临床研究开展和实践设计有所助益。

编辑 | 佼娇

视频 | 粘洞

审核 | 晓娟 鹏哥 陈功

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