郝亚静/付向东联合团队系统综述共转录剪接：从检测方法、调控机制到疾病治疗 | Science Bulletin

自20世纪70年代中期剪接现象的发现以来，剪接调控一直是分子生物学领域持续关注的核心问题。据统计，约50%的人类疾病发生与剪接异常密切相关。在真核生物中，约70%到90%的基因在转录过程中同步完成剪接，这一过程被称为共转录剪接。然而，剪接如何与转录耦合以精确调控转录本的生成，其机制至今尚未被充分阐明。与此同时，共转录剪接与可变剪接在概念和功能上的区别，仍是当前研究中令许多人困惑的问题。如何系统开展共转录剪接的研究揭示其发生的分子机制及下游功能，均为当前领域的前沿课题。

该综述首次构建了覆盖“检测—定量—调控—功能—疾病/治疗”的系统框架，既为领域同行提供了整合视角，也为新手勾勒了共转录剪接研究的完整图景。具体包括：

图1. 共转录剪接：从检测与定量、调控机制、分子功能到疾病治疗

文章首先将共转录剪接的检测技术归纳为成像与高通量测序两大类。在成像技术方面，系统总结了其从固定细胞到活细胞、从单一剪接事件到人工高通量鉴定的演进历程；在测序技术方面，梳理了从早期基于染色体组分的RNA分析，到利用Pol II抗体捕获新生RNA，再到当前基于标记的新生RNA测序技术的发展脉络。文章指出，两类技术具有互补性：成像技术可在单细胞甚至单分子水平上直接观察RNA剪接过程，适合探究剪接发生的时间和空间异质性；而测序技术则能够在全基因组范围内捕获新生RNA，适用于系统分析不同基因及内含子的剪接状态。两类技术各有优势，同时在通量、分辨率和定量精度方面也存在一定的取舍。

在定量层面，文章重点介绍了三个关键指标：剪接时间、剪接顺序和剪接效率。剪接时间反映内含子从转录出现到被切除的速度；剪接顺序描述多内含子转录本中各内含子被去除的先后关系；剪接效率则衡量内含子在转录过程中被成功剪除的比例。这三个指标共同刻画了共转录剪接的动力学特征。

在机制层面，该综述将共转录剪接的调控归纳为两大核心：底物（剪接位点）可及性与机器（剪接体）组装。前者受RNA聚合酶II延伸速率、染色质状态、新生RNA结构及RNA修饰等因素影响；后者则依赖Pol II、染色质适配因子、RNA结合蛋白、剪接因子翻译后修饰及核内空间组织等多种因素的协同。

图2. 多层机制调控共转录剪接体组装

文章进一步指出，共转录剪接的分子功能并不止于mRNA成熟。它可以反馈调控染色质结构，限制R-loop形成，维持基因组稳定；也能影响RNA修饰、RNA编辑、核滞留、降解、翻译抑制和蛋白质异构体产生。因此，共转录剪接是连接转录、RNA加工、染色质调控和蛋白质输出的重要枢纽。

共转录剪接异常与多种疾病相关，包括血液系统疾病、肿瘤和神经系统疾病。疾病相关突变可能改变剪接位点识别、干扰剪接体组装，或破坏剪接与转录及染色质之间的反馈调控，最终导致异常RNA命运、基因组不稳定和细胞功能缺陷。

这些发现也提示新的治疗方向。除传统上直接纠正异常剪接外，未来还可考虑靶向剪接位点可及性、剪接体组装、染色质状态或R-loop积累等共转录调控节点。反义寡核苷酸、小分子药物以及表观遗传联合干预，可能为相关疾病提供新的治疗策略。

图3. 共转录剪接异常赋能的新转化策略

总体而言，共转录剪接正在从一个RNA加工步骤，转变为理解基因表达调控的重要入口。未来，结合活细胞成像、长读长测序、单细胞与空间组学技术，将有助于揭示剪接动态和细胞异质性，并推动共转录剪接相关疾病机制及治疗策略研究。不过，当前其诸多机制尚存争议，应用转化亦在初期，仍是亟待深耕的前沿方向。

文章信息

10.1016/j.scib.2026.07.025