2026上半年，肝脏疾病攻防战迎来“破局时刻”

发布时间：2026-07-28来源：药事纵横

全球超17亿人深陷各类慢性肝病困扰，从代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化到慢性乙型肝炎（HBV），庞大的患病基数、隐匿的进展机制、有限的根治手段，让肝脏疾病长期成为全球公共卫生的沉重负担。过往临床诊疗始终存在明显瓶颈：MASH被简单归因于生活方式、肝纤维化被判定为不可逆终末病变、乙肝感染的核心入侵与逃逸机制长期成谜。进入2026年上半年，随着Nature、Cell、Cell Metabolism等顶刊多项重磅研究集中落地，肝病领域正式迎来系统性破局时刻。行业认知彻底跳出传统临床表象，深入分子病理、肠肝互作、宿主-病毒互作核心层面，靶点机制、干预策略、药物形态全面迭代，为慢性肝病的精准治疗、逆转治疗、根治治疗搭建起全新学术与产业框架。

各研究进展汇总表

MASH的底层逻辑被重新定义

长期以来，临床与大众普遍将MASH的发病根源归结为高热量饮食、久坐、肥胖等外在生活方式因素，治疗干预也多集中于减重、控糖、生活方式调整，缺乏针对性的药物干预体系。但2026年上半年的系列前沿研究，彻底推翻了这一浅层认知，将MASH的发病机制锚定在精准的分子通路与稳态失衡层面，实现了从“表象干预”到“根源溯源”的认知跃迁。其中Nature发表的突破性研究，首次锁定GPNMB-ECD/RYK双向驱动信号轴，证实这是驱动MASH发生、进展、恶化的核心内源性功能通路，并非随机的炎症旁路机制。

该通路具备完整的致病闭环效应，分泌型GPNMB胞外结构域（G-ECD）与肝细胞表面RYK受体特异性结合后，可同步激活双重病理程序：一方面加速肝细胞脂肪酸摄取与脂肪从头合成，造成肝脏脂质异常堆积；另一方面持续诱导肝脏炎症浸润、启动纤维化进程，串联起“脂肪变性—炎症—纤维化”的完整病变链条。这一发现直接证明，MASH是由特定分子通路驱动的器质性病变，而非单纯生活方式导致的生理性异常，为药物靶向治疗提供了无可替代的核心靶点。更具产业价值的是，研究团队并未局限于靶点验证，而是同步搭建了多肽疫苗、中和抗体、GalNAc-siRNA三维干预体系，形成覆盖全病程的治疗组合拳。多肽疫苗可实现早期预防、阻断通路激活，中和抗体适用于急性炎症爆发干预，而每月一次给药的GalNAc-siRNA，凭借超长给药间隔，完美适配慢性病长期维持治疗场景，大幅提升患者依从性，破解了传统慢病治疗高频给药的痛点。

单一肝脏靶点无法完整解释MASH的复杂发病机制，Cell Metabolism的研究进一步挖掘出肠-肝轴的“代谢暗线”，补齐了MASH上游致病短板。研究证实，高糖饮食并非直接损伤肝脏，而是通过重塑肠道菌群代谢模式，激活肠道丙酮酸-乙醛通路，大量生成的乙醛通过肠-肝轴远程输送至肝脏，持续诱导肝内胶原沉积、加速纤维化进展，成为MASH持续恶化的上游源头。基于这一机制，团队筛选并工程化改造L. salivarius菌株，将其乙醛清除能力提升20倍以上，在动物模型中成功逆转肝脏纤维化损伤。这一突破彻底改写了MASH的治疗逻辑，证明肠道微生态是肝病干预的上游核心靶点，开启了活体生物药对抗代谢性肝病的全新赛道。

与此同时，行业干预思路正式从“广谱抗炎”迈向“精准靶向”。Cell Reports研究锁定PLAGL2蛋白为肝细胞焦亡的核心启动开关，该蛋白在MASH病变肝细胞中特异性上调，让肝细胞对焦亡信号高度敏感，持续放大炎症损伤，特异性干预该靶点可有效延缓MASH进展。而JACS报道的TRIO纳米递送系统，解决了siRNA药物肝脏靶向脱靶的行业痛点，可精准识别肝脏炎症微环境、实现肝细胞特异性摄取，靶向脂代谢与纤维化靶点精准起效。靶点开关的明确与递送技术的升级，共同推动MASH治疗进入细胞级精准干预时代，大幅规避了传统广谱抗炎药物的全身性副作用。

纤维化不再是“单行道”——逆转肝硬化从理论走进临床验证

在传统肝病诊疗体系中，肝纤维化尤其是F3、F4期肝硬化，始终被定义为不可逆的终末病理状态。临床干预仅能延缓进展、预防并发症，无法实现病变逆转，终末期患者只能依赖肝移植。2026年上半年多项重磅研究的落地，彻底崩塌了“纤维化不可逆”的行业教条，从动物模型到早期临床数据，全方位证实中晚期肝纤维化、肝硬化具备明确的逆转潜力，让终末期肝病治疗迎来颠覆性突破。

Cell发表的ROCK2靶点研究，找到了肝纤维化逆转的核心枢纽机制，彻底重构抗纤维化治疗逻辑。研究证实ROCK2蛋白在纤维化肝脏多类细胞中特异性上调，表达水平与纤维化程度高度正相关，是串联肝星状细胞活化、肝窦内皮功能损伤、肝脏免疫微环境紊乱的核心枢纽靶点。基于该靶点开发的高选择性抑制剂TDI01，在大动物MASH猪模型中展现出优异疗效，可同步修复肝窦内皮功能、抑制星状细胞异常活化、减少胶原沉积。更具临床说服力的是早期人体试验数据，6例F2-F4期肝纤维化患者接受24周低剂量治疗后，全部实现肝脏硬度下降、胶原沉积减少，其中F3期患者成功逆转至F1/F0期，F4期肝硬化患者改善至F3期，且全程无严重不良事件，实现了从“延缓进展”到“实质性消退”的跨越。

在直接靶向通路之外，代谢重编程机制的发现，为抗纤维化治疗提供了“釜底抽薪”的全新思路。Cell Metabolism研究证实，肝纤维化的持续进展并非单纯的胶原堆积，而是肝星状细胞代谢失衡的动态结果。随着纤维化加重，肝星状细胞PCK1活性逐步丢失，导致细胞糖酵解异常升高、代谢中间产物与活性氧大量累积，持续维持促纤维化活化状态。这一发现打破了传统“直接降解胶原”的治疗局限，证明通过靶向PCK1校正细胞代谢失衡，可让异常活化的肝星状细胞自主退出促纤维化状态，与ROCK2靶向通路形成上下互补的双重干预体系，丰富了抗纤维化的治疗维度。

药物形态的创新迭代，进一步完善了纤维化逆转的产业布局。JACS推出的FOCUS LNP递送系统，实现了肝纤维化治疗的靶向精准与安全增效。该系统可特异性靶向肝成纤维细胞，搭载mPTX-2治疗性mRNA实现病灶局部瞬时蛋白表达，在小鼠模型中可减少60%-80%的胶原沉积。相较于传统外源蛋白给药，mRNA疗法无需长期输注外源蛋白，有效规避了免疫原性风险，同时实现病灶区域药物高浓度富集，避免全身给药导致的正常组织损伤、伤口愈合受阻等副作用。这种“局部瞬时表达、精准靶向起效、低免疫风险”的特性，让mRNA疗法正式跻身肝纤维化核心治疗赛道，形成小分子、生物药、核酸药物多形态并存的创新格局。从样本量有限的早期临床数据来看，疗效明确、安全性优异的初步结果，足以支撑更大规模临床试验推进，肝纤维化、肝硬化的临床逆转时代，正在加速到来。

乙肝的“暗箱操作”被打开

慢性乙肝作为肝纤维化、肝癌的首要感染性诱因，其病毒入侵、核转运、免疫逃逸的完整机制，长期存在诸多科研盲区。既往抗HBV药物高度同质化，主要集中于抑制病毒逆转录、衣壳组装等病毒自身通路，仅能实现病毒载量抑制，难以清除病毒、实现功能性治愈。2026年上半年两项核心研究，彻底破解HBV感染的两大核心“暗箱操作”，从宿主-病毒互作层面挖掘全新靶点，推动乙肝治疗从“抑制病毒”向“阻断感染、恢复宿主免疫”的范式跃迁。

Cell的重磅研究首次揭开了HBV入侵细胞核的最后一步关键机制，终结了病毒学领域的长期谜题。此前行业仅明确HBV通过细胞膜受体入侵肝细胞，但病毒囊泡如何转运、遗传物质如何进入细胞核的核心路径始终未知。研究证实，SCARF2蛋白是介导这一过程的核心关键，兼具内体运输与核入辅助双重功能：HBV进入肝细胞后，会被包裹在SCARF2阳性的内体囊泡中，依靠该蛋白完成胞内运输，最终协助病毒遗传物质穿透核膜、完成感染定植。该靶点的发现具备颠覆性临床价值，不同于传统药物靶向病毒复制的后端环节，SCARF2干预可在病毒入侵、定植的最早期完成拦截，从源头阻断慢性感染的建立，大幅降低新发感染与持续感染概率。

在病毒定植后的免疫逃逸层面，新机制与新靶点同样实现重大突破。肝细胞内的Smc5/6复合物是人体天然的抗病毒哨兵，可有效抑制HBV转录与复制，而HBV编码的HBx蛋白可结合DDB1蛋白，诱导Smc5/6泛素化降解，让肝细胞丧失抗病毒能力，实现病毒持续潜伏。基于这一机制，研究者筛选出小分子化合物tranilast，可竞争性阻断HBx与Smc6的结合位点，保护Smc5/6复合物稳定表达，恢复肝细胞内源抗病毒能力。这种“修复宿主防御、间接抑制病毒”的模式，相较于直接杀灭病毒的传统方案，耐药屏障更高，病毒难以通过单点突变逃逸干预，为长期抗病毒治疗提供了更稳定的选择。

两大全新靶点的落地，彻底改写了乙肝抗病毒治疗的格局，构建起全新的治愈体系。SCARF2靶向病毒入侵早期环节，实现感染阻断；tranilast靶向宿主免疫逃逸环节，重启内源抗病毒机制。二者组合可形成“进入阻断+转录抑制”的全新联合方案，完全区别于现有核苷类药物的作用机制，跳出了传统靶点内卷。从科研方法论来看，两项研究均摆脱了传统病毒学筛选思路，聚焦**宿主-病毒互作界面**挖掘靶点，标志着抗病毒研发正式从“杀伤病毒”的被动对抗，转向“赋能宿主、重塑免疫稳态”的主动防御范式，为乙肝功能性治愈乃至预防性干预打开了全新想象空间。

最后

回顾2026年上半年的肝脏疾病研究版图，一个清晰的信号是：我们正在告别“单一病因、单一靶点、单一路径”的线性思维。MASH的复杂代谢网络、肝纤维化的动态可逆性、HBV与宿主因子的深层博弈，都指向同一个结论——肝脏疾病是系统性疾病，其解决方案也必须是系统性的。从多肽疫苗到工程菌，从ROCK2抑制剂到成纤维细胞靶向LNP，从SCARF2阻断到Smc5/6保护，这些策略的共性在于“尊重疾病的生物学复杂性”。当然，从实验室到病房仍有漫长的验证之路，但至少方向已经明确。

信息来源：公开资料整理

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