幽门螺杆菌感染不仅伤胃，还可能致肠癌？两项大型中国试验揭示结直肠癌精准预防新路径

发布时间：2026-07-29来源：消化界

研究背景

幽门螺杆菌（H. pylori）是全球感染率超过40%的慢性细菌性病原体，已被世界卫生组织列为I类致癌物，其与胃癌的因果关联已获广泛确认。然而，H. pylori感染与结直肠癌（CRC）之间的关系长期存在争议：既往研究多为小规模横断面或病例对照设计，前瞻性队列证据匮乏，且无一例前瞻性干预试验评估根除治疗对CRC风险的影响，严重制约因果推断的可靠性。与此同时，CRC作为全球第三大常见癌症和第二大癌症死因，其防控策略需要拓展新的可干预危险因素。

2026年6月30日，国际消化病学权威期刊Gut在线发表了一篇题为“Helicobacter pylori infection, treatment and colorectal cancer risk by genetic predisposition: evidence from two randomised trials”的原创研究。该研究由北京大学肿瘤医院李文庆教授、潘凯枫教授团队领衔，基于两项在中国山东临朐地区开展的大型随机对照试验，系统评估了H. pylori感染及根除治疗与CRC风险的关联，并探索了宿主遗传易感性和细菌毒力因子对干预效果的修饰作用。

研究方法

本研究是一项基于两项大型随机对照试验的事后分析，旨在评估幽门螺杆菌感染及根除治疗与结直肠癌风险的关系，并探索遗传背景和细菌毒力因子的影响。研究依托中国山东临朐地区的长期随访队列：1995年启动的山东干预试验（SIT，n=3365）采用2×2×2析因设计，2258名幽门螺杆菌阳性者随机接受2周根除治疗（阿莫西林+奥美拉唑，n=1130）或安慰剂（n=1128），随访29.4年；2011年启动的临朐大规模干预试验（MITS，n=180284）采用整群随机设计，102330名阳性者按村庄分配至10天铋剂四联根除治疗（n=52026）或症状缓解治疗（n=50304），随访13.8年。研究进一步在MITS中构建病例-队列研究，纳入411例结直肠癌病例和1869名对照进行遗传分析，通过基因芯片检测构建多基因风险评分（PRS），并检测12种幽门螺杆菌毒力因子抗体，以明确不同遗传风险和感染特征人群的获益差异。

研究结果

▌感染本身即危险：未根除者结直肠癌风险显著升高

本研究首要证实，未接受抗生素治疗的H. pylori感染者结直肠癌发病风险显著高于阴性人群。在SIT队列29.4年随访中，阳性未治疗者较阴性者的多变量调整HR为2.96（95%CI: 1.30–6.71）；在MITS队列13.8年随访中，相应HR为1.27（95%CI: 1.04–1.55）（表1）。值得注意的是，MITS的分析未满足比例风险假设，时间分层分析揭示风险升高主要体现在随访10年后（HR=1.74, 95%CI: 1.29–2.35），提示H. pylori相关结直肠癌存在较长的诱导期，这一时间依赖性特征与胃癌的漫长潜伏期高度一致，对临床筛查时机的设定具有重要启示，短期随访可能掩盖真实的致癌效应。

表1 在SIT和MITS中，与幽门螺杆菌感染及治疗方案分配相关的结直肠癌发病率的风险比

▌根除治疗有效，但保护效应需要数十年方能显现

SIT长达29.4年的随访提供了迄今最为确凿的根除治疗保护证据。意向性治疗分析显示，H. pylori根除治疗使结直肠癌风险降低53%（HR=0.47, 95%CI: 0.22–0.99），成功根除者获益更为突出，风险降低达62%（HR=0.38, 95%CI: 0.15–0.94）；而治疗失败者风险未显著降低（表1）。该效应独立于大蒜素和维生素补充，提示根除本身即具预防价值。

然而，MITS在13.8年随访中未观察到整体风险降低（HR=1.17, 95%CI: 0.95–1.43），成功根除者亦然。作者深入剖析了这一差异的多重根源：其一，MITS对照组采用症状缓解治疗而非纯安慰剂，含奥美拉唑和铋剂，前者在部分研究中与结直肠癌风险升高相关，后者则可能部分抵消该效应；其二，MITS采用铋剂四联方案，SIT为阿莫西林+质子泵抑制剂二联方案，抗生素谱差异可能影响肠道菌群重塑；其三，13.8年随访可能尚不足以捕捉保护效应，既往胃癌预防研究中根除获益直至14.7年方显著显现。这一发现对领域发展具有重要方法学价值，评估感染相关肿瘤的一级预防干预，需建立以数十年为尺度的长期随访体系，短期阴性结果不应轻易否定干预潜力。

▌并非人人均等：宿主遗传背景决定感染危害程度

本研究最具创新性的突破在于首次系统量化了宿主遗传易感性对感染-癌症关联的修饰效应。病例-队列分析显示，基于176个合格SNP构建的PRS呈现显著梯度效应：PRS最高十分位者结直肠癌风险为最低十分位的10.31倍（95%CI: 4.34–24.47）。更为关键的是，H. pylori感染与结直肠癌的关联几乎集中于高遗传风险人群：高遗传风险者（PRS≥90th percentile）感染相关HR达2.40（95%CI: 1.22–4.76），而低遗传风险者无显著关联（图1）。H. pylori阳性高遗传风险者较阴性低遗传风险者的HR高达3.09（95%CI: 1.90–5.02），交互作用P=0.07。这一发现深刻揭示了结直肠癌发生的“二次打击”模型——遗传易感性为第一次打击，H. pylori感染作为环境暴露构成第二次打击，二者协同放大致癌风险。该结果对领域发展的价值在于：PRS可作为感染相关肿瘤风险分层的高效工具，未来有望整合至常规筛查路径，识别需优先根除干预的遗传高危人群。

注：（A）PRS第90百分位为最佳切分点（橙色标注），高遗传风险者H. pylori感染相关风险显著升高；（B）累积发病率曲线显示，H. pylori阳性高遗传风险者（红线）风险最高，低遗传风险者（绿、蓝线）风险接近。

图1 不同遗传风险人群中H. pylori感染与结直肠癌累积发病风险的关系

▌毒力因子分层：识别“强致病株”感染人群

在12种H. pylori特异性抗原中，CagA、HpaA、Omp和HP0305血清阳性与结直肠癌风险升高显著相关（FDR q＜0.10），且该效应主要集中于高遗传风险人群。这四种毒力因子在胃癌发病机制中已被广泛证实：CagA通过T4SS注入宿主细胞，激活STAT3和NF-κB等促癌信号通路；HpaA和Omp介导细菌黏附与定植；HP0305增强炎症反应。本研究首次将其致癌谱拓展至结直肠癌领域。

更为引人注目的是剂量-反应关系：四种关键毒力因子均阳性者风险呈显著梯度升高（P=0.02），而该趋势仅在高遗传风险者中存在（P=0.03）。这提示毒力因子与遗传背景存在协同致癌效应，单纯毒力因子阳性不足以驱动癌症发生，需叠加遗传易感性方能突破发病阈值。

▌高遗传风险+高毒力因子者获益最大

研究最终回答了“谁更应从根除治疗中获益”这一精准医学核心命题。病例-队列分析显示，PRS显著修饰根除治疗与结直肠癌风险的关联（P=0.03）：高遗传风险者根除治疗后HR为0.39（95%CI: 0.16–0.94），风险降低61%；低遗传风险者HR为1.27（95%CI: 0.96–1.68），无显著获益。

进一步按毒力因子分层揭示更为精细的获益格局：在携带≥3种关键毒力因子（CagA、HpaA、Omp、HP0305）的高遗传风险者中，根除治疗HR为0.36（95%CI: 0.15–0.88），风险降低64%；而同等感染特征的低遗传风险者HR为1.14（95%CI: 0.81–1.59），获益不显著（P=0.01）。这一发现对领域发展具有范式转变意义：首次在感染相关肿瘤中建立“基因-微生物”双维度精准干预模型，证明根除治疗的获益可被精确预测和分层，为从“全民筛查根除”向“高危优先干预”的策略转型提供了直接证据。未来临床实践可据此构建风险计算器，整合PRS和毒力因子血清学检测，实现个体化治疗决策，对高遗传风险且感染强毒力株者积极根除并加强随访，对低遗传风险者则优化资源配置，避免过度干预。

总结

本研究依托中国山东临朐两项长期随访的大规模随机对照试验，首次在临床干预层面证实幽门螺杆菌根除可降低结直肠癌发病风险，并开创性地将“人的基因背景”与“菌的毒力特征”整合为精准风险分层工具，实现了从“全民筛查”到“因人施策”的策略跨越。研究揭示的核心规律在于：根除治疗的获益并非人人均等，那些天生携带较高遗传易感性、同时又感染了携带CagA等关键毒力因子的“强致病株”的个体，才是获益最大的群体；而对于低遗传风险者，干预优先级可适当后移。这一发现深刻诠释了精准医学的本质：同样的干预手段，因个体生物学差异而效果迥异，唯有识别“谁更获益”，方能优化资源配置、提升防控效率。29.4年随访才显现保护效应的时间维度，亦提示癌症一级预防需超越短期疗效评估的惯性思维，建立以数十年为尺度的价值判断体系。该研究不仅为幽门螺杆菌作为结直肠癌可调控危险因素提供了高级别循证依据，更重要的是构建了一个可推广的“宿主-病原体”双维度风险预测模型，为消化道肿瘤乃至其他感染相关恶性肿瘤的精准预防开辟了方法论新路径。

参考文献

HAN X, XU H M, LIU Z C, et al. Helicobacter pylori infection, treatment and colorectal cancer risk by genetic predisposition: evidence from two randomised trials[J]. Gut, 2026. DOI: 10.1136/gutjnl-2026-338156.

转自：医学论坛网消化肝病

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