Nature：发现6种全新AD/MCI阿尔茨海默病相关细胞表型，传统方法无法区分

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆病因，其病理机制复杂，临床上表现为进行性的


神经变性




和记忆丧失。

近年来，单细胞转录组学和多组学技术让我们对AD导致的脑内主要细胞类型的病变表现有了一定的了解，但目前绝大多数关于AD分子特征的研究普遍基于欧洲血统的白人样本。鉴于不同族裔人群的AD发病率有着显著的差异，那么这些既往的细胞类型特征在不同族群中是通用的吗？

今日，《自然》杂志发表了哥伦比亚大学科研团队的论文，




研究者们对167名不同族裔志愿者的脑组织进行了分析，证实在非裔、拉美裔和白人人群中，存在一组高度一致的AD特异性细胞类型分子特征，并揭示了传统病理学无法区分的6种全新分子内表型（Endophenotypes）。

本研究数据来自167名志愿者的死后捐献脑组织样本，研究者主要关注与AD进展关系密切的三个脑区，背外侧前额叶皮层（


DLPFC




）、颞上回（STG）和尾状核头部（AC）。

研究者对样本进行了单核RNA测序（snRNA-seq）和单核ATAC测序（snATAC-seq），在质控后深度聚类了约190万个细胞核，完成了高精度的细胞亚群分析。

跨人群荟萃分析显示，




无论在何种种族中，


GPNMB






⁺



小胶质细胞在被诊断为AD痴呆或认知衰退更快的患者皮层中比例均显著升高，并与tau蛋白神经原纤维缠结高度相关；



此外，SST



⁺



GABA能神经元和浅层谷氨酸能神经元的选择性丢失也在三大族裔中表现出共性。

其他值得关注的细胞亚群特征包括，轻度认知障碍（MCI）中增多的CD74高表达小胶质细胞、与更高的斑块负荷相关的AC SERPINH1



⁺



星形胶质细胞、AD痴呆中减少的CD44



⁺



KCNQ3



⁺



星形胶质细胞等。

研究还引入单细胞分层泊松分解（scHPF）对细胞动态变化进行了分析，揭示了离散聚类无法捕捉的疾病相关模式。

总的来说，研究者在MCI和AD患者中，识别出了6个在细胞分子特征上截然不同的患者亚群（例如第4组以吞噬型小胶质细胞为主，第5组以纤维状CD44



⁺




星形胶质细胞为主），而这些患者在传统的


淀粉样蛋白




和tau蛋白病理评分上没有差异。

研究者对这些表现的背后机制进行了深度分析。高度活跃的GPNMB



⁺



小胶质细胞以及具有疾病相关性的少突胶质细胞亚群，在其内部显著富集了与脂质加工和免疫信号传导相关的基因。这表明，


面对脑内毒性蛋白积累，非神经元细胞的脂质代谢重编程是各族裔共有的一种核心病理或代偿反应。

在星形胶质细胞中，研究发现


SLC1A2




高表达特征在AD痴呆患者中显著下调。


SLC1A2


编码清除突触间隙谷氨酸的主要转运蛋白，其表达水平的下降，直指AD患者突触间隙神经递质稳态被破坏，进而导致突触功能障碍及认知受损。

研究者指出，诸如


GPNMB


通路、


SLC1A2


功能重塑等靶点不受遗传背景和种族的限制，这对新药研发是重大利好消息，开发者可以优先推进这些通用靶点的临床前研究，从而确保开发出的新型AD疗法能够惠及具有不同遗传异质性和生活经历的多元化全球人群。