Cancer Res：谁“催老”了成纤维细胞？郑州大学刘灶渠等发现巨噬细胞通过IL1B信号诱导CAFs衰老驱动结直肠癌化疗耐药

结直肠癌（CRC）仍然是全球范围内严重的公共卫生挑战，是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症死亡原因。化疗与手术共同构成了CRC的一线治疗基础。近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境（TME）及其复杂的细胞间相互作用在驱动肿瘤进展和影响治疗效果方面发挥着关键作用。

例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过分泌趋化因子（如CCL-15）、细胞因子（如IL-6和TGF-β1）以及生长因子（如EGF和IGF），促进多种癌症的侵袭性和治疗耐药。类似地，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过TGF-β信号通路诱导癌细胞发生上皮-间质转化（EMT），增强细胞迁移能力，从而促进肿瘤侵袭和转移。

此外，CAFs还可通过分泌COL8A1、IL-6、IL-17A和IGF等因子，激活肿瘤细胞内PI3K-AKT、NF-κB和ERK1/2等信号通路，从而增强肿瘤对多种化疗药物的耐受性。这些研究结果表明，深入理解肿瘤微环境中的相互作用机制，对于提高癌症治疗效果具有重要意义。

细胞衰老是一种不可逆且由应激诱导的细胞增殖停滞状态，通过使受损或携带突变的细胞发生细胞周期阻滞，作为机体抵御肿瘤发生的天然防御机制。然而，在特定条件下，衰老细胞——无论是肿瘤细胞还是非肿瘤细胞——都可能获得促进肿瘤发展的特性。

衰老细胞会形成一种高度分泌状态，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），其特征是分泌多种具有生物活性的分子，包括趋化因子（如CCL2）、细胞因子（如IL-1α、IL-6和IL-8）、生长因子（如PDGFA和VEGF）以及基质金属蛋白酶（如MMP1和MMP3）。

通过释放这些SASP因子，衰老细胞营造促炎和免疫抑制性的肿瘤微环境，从而促进肿瘤进展及治疗耐药。鉴于细胞衰老在肿瘤微环境中的不利作用，以衰老细胞为靶点的治疗策略（senotherapies）正逐渐成为增强传统抗肿瘤治疗效果的有前景方法，包括清除衰老细胞的衰老细胞清除剂（如Navitoclax、Dasatinib）以及抑制SASP的衰老调节剂（如Metformin、Rapamycin）。

图1.使用细胞衰老预测模型鉴定衰老的CAF (CSPM)（摘自

Cancer Research

）

既往研究表明，衰老肿瘤细胞可获得增强的干性及更具侵袭性的表型，从而逃避化疗并导致肿瘤复发。此外，衰老T细胞可在肿瘤微环境中介导免疫抑制，促进肿瘤进展。除肿瘤细胞和免疫细胞外，越来越多的证据显示，CAFs同样会发生细胞衰老，并对肿瘤微环境产生重要影响。

然而，由于不同癌种中CAFs具有高度异质性的表型和功能特征，对于衰老CAFs（sCAFs）在特定癌症及不同CAF亚群中的作用仍存在较大的认知空白。此外，目前缺乏识别衰老细胞的金标准生物标志物，也进一步增加了sCAFs研究的难度。

本研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，探究了CAFs发生细胞衰老的机制及其在结直肠癌化疗耐药中的作用。首先，作者构建了一个整合12种机器学习算法的细胞衰老预测模型，并将其应用于单细胞RNA测序数据，以识别衰老CAFs。

分析结果显示，sCAFs与巨噬细胞之间存在密切的相互作用及空间共定位，并与化疗反应不佳和患者预后较差密切相关。其中，巨噬细胞与sCAFs之间的IL1B-IL1R1相互作用在这一过程中发挥关键作用。

通过体外和体内实验，作者进一步证实，IL1B⁺巨噬细胞可通过IL1B-IL1R1信号轴诱导CAFs发生细胞衰老，进而导致SASP介导的化疗耐药。本研究强调了sCAFs在决定结直肠癌化疗疗效中的关键作用，并提示靶向sCAFs或调控其SASP可能成为改善结直肠癌治疗效果的一种具有前景的治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4870