Cell子刊：人胚胎干细胞的“ERK黄金区间”，金颖团队发现活性太高太低都不行，中等才是多能性密码

人胚胎干细胞（hESCs）具备独特细胞属性：在适宜培养条件下可无限自我更新，并拥有发育多能性。该独特特性使hESCs成为重要研究工具，助力解析人类发育机制，同时为各类难治性疾病与组织损伤开发新型治疗手段。但要培育高质量hESCs、保障其临床应用安全，就必须完整阐明调控hESC细胞身份的分子机制。

信号通路、基因转录、表观修饰、细胞代谢等多层调控网络共同决定hESC细胞命运。各类调控元件如何协同作用以维持hESC细胞身份，目前尚不明确。而不同多能性状态的存在，进一步增加了该调控体系的复杂性。

目前至少已鉴定出两种多能性状态：原始态与始发态，分别对应体内着床前上胚层（pre-EPI）与着床后上胚层（post-EPI）的发育状态。学界普遍认为，常规培养体系下的hESCs处于始发态多能性；而小鼠胚胎干细胞（mESCs）为典型原始态多能性。

本文若无特殊说明，文中hESCs均指代始发态hESCs。建立并维持这两种多能性状态所需的信号通路存在显著差异。例如，细胞对ERK1/2信号活性的差异化需求，是区分两种多能状态的核心特征之一。在mESCs与原始态hESCs中，ERK1/2信号激活通常标志细胞脱离原始态多能性；但该通路活化却是维持始发态hESCs多能性的必要条件。ERK1/2通路调控hESC细胞命运的双重作用机制，仍有待系统阐释。

ERK1/2信号通路的基本作用模式为：通过RAS/MEK/ERK激酶级联反应，将bFGF、IGF-1、EGF、PDGF等多种生长因子的胞外信号传导至胞内。ERK1与ERK2是该通路的下游效应分子，二者可形成同源或异源二聚体，存在大量功能冗余。

目前学界对于hESCs中ERK1/2的功能尚未形成统一结论。以前的研究均通过生长因子干预、抑制剂处理或RNA干扰调控ERK1/2信号活性，仅能实现短暂、不完全的通路扰动。因此，研究结论存在分歧至少部分源于缺少可精准梯度调控ERK1/2活性的理想细胞模型。

迄今为止，尚未有研究构建ERK1/2基因位点编辑的hESC细胞系，主要原因是ERK1/2对细胞增殖与存活不可或缺，mESCs中Erk1/2双敲除（dKO）可直接导致细胞死亡即为佐证。

此外，现有针对hESCs内ERK1/2底物的研究，大多仅聚焦少数转录因子（TFs）或表观修饰酶；借助高通量多组学系统解析ERK1/2通路在hESCs中的功能与分子机制，在实验技术层面仍存在诸多难点。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

本研究构建一系列ERK1/2活性梯度表达的hESC细胞系，包含ERK1/2敲除（KO）与过表达（OE）细胞株。通过分析不同ERK1/2活性水平细胞的多组学数据，证实维持hESC细胞身份需要适度的ERK1/2活化水平；ERK1/2过度活化会诱导细胞向中内胚层（ME）分化，而ERK1/2缺失则促使细胞形成滋养层样细胞。

机制层面，上述分化结局由ERK1/2多层次调控功能共同介导：直接调控MYC、ZIC2、FOS等关键TFs；间接调控Hippo、BMP通路活性；同时作为表观组稳态的保护分子。

具体而言，ERK1/2主要通过MYC维持乙酰辅酶A代谢与组蛋白乙酰化修饰（H3K27ac）；同时抑制CDK1–EZH2通路，避免异常H3K27me3修饰累积。综上，本研究不仅明确了ERK1/2的生物学功能，还揭示一套多层级调控网络，完善了单一信号通路如何整合转录因子、其他信号通路、表观调控与代谢网络，精准决定hESC细胞命运的理论体系。

本研究构建的基因编辑细胞模型，为优化hESC培养体系、探究ERK1/2通路在发育调控与疾病中的作用提供了宝贵实验工具与研究思路。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117675