Adv Sci：胶质母细胞瘤的“快递拆站”奇袭，中南大学武明花/刘庆发现高尔基体如何派网格蛋白囊泡摧毁线粒体嵴

胶质母细胞瘤（GBM）是人类中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，占全部原发性脑恶性肿瘤的49%。肿瘤最大范围切除联合放疗与替莫唑胺化疗是GBM患者的主流治疗方案，但GBM患者预后极差。

线粒体动力学由高度有序的形态重塑循环构成，主要受动力蛋白相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体分裂、Mfn1/2/OPA1介导的线粒体融合这两种相反过程共同调控，该结构平衡常被肿瘤打破。现有研究证实，此种线粒体动力学紊乱是驱动代谢重编程、介导GBM恶性进展的核心因素。因此，阐明调控线粒体动力学的分子与细胞器作用机制，有望为GBM治疗提供全新靶点。

线粒体是高度动态的细胞器，持续发生融合与分裂循环，以此塑造线粒体网络、调控其与膜结合细胞器的相互作用，并维持线粒体功能稳定。Drp1是线粒体分裂的核心调控因子，可被招募至内质网（ER）-线粒体接触位点并发生寡聚化，在此处介导膜收缩，最终完成线粒体膜切割。

在胶质瘤中，热休克蛋白90与钙调磷酸酶介导Drp1第637位丝氨酸去磷酸化，改变线粒体形态，增强Acsl4介导的脂质过氧化，进而促进铁死亡。由此可见，筛选能够调控Drp1活性的调控因子或细胞器，可显著影响GBM的增殖与侵袭。

已有研究证实，ER、溶酶体等膜结合细胞器可通过Drp1直接与线粒体互作，调控线粒体形态与动力学平衡。但高尔基体是否参与调控线粒体分裂与融合，目前尚不明确。高尔基体的生物学功能高度依赖胞质内转运囊泡。近期多项研究提示，高尔基体囊泡转运与线粒体动力学之间存在潜在关联。

有研究证实高尔基体来源COPI包被囊泡是调控线粒体形态的全新介质。高尔基体相关蛋白VPS13B可将PI(4)P脂质转运至富集Mfn2的线粒体接触位点，在应激条件下促进线粒体分裂与质量控制。但网格蛋白包被囊泡、COPII囊泡在线粒体分裂与融合过程中发挥的作用仍未见报道。

LRRC4通过下调AP2A1表达抑制GBM进展（图源自

Advanced Science

）

富含亮氨酸重复序列蛋白4（LRRC4）是胶质瘤抑癌基因，属于亮氨酸重复序列（LRR）超家族成员。经典研究表明，胞质LRRC4可调控MEK/ERK等信号通路，抑制肿瘤恶性表型。LRRC4被认定为膜相关转录因子，全长蛋白可经ER-高尔基体通路逆向转运入核，抑制致癌靶基因表达。

但LRRC4能否不依赖转录活性、在细胞器层面同步发挥抑癌作用，仍有待探究。本研究发现定位于高尔基体的LRRC4具备全新功能：通过调控网格蛋白包被囊泡向线粒体转运，介导细胞器间交互。研究证实LRRC4可促进泛素化修饰，并将含AP2A1的高尔基体囊泡靶向转运至线粒体内膜。

此种非常规囊泡转运可抑制Mic60的表达与寡聚化，引发线粒体嵴塌陷、呼吸链解离、三羧酸循环（TCA）活性受损、核苷酸合成减少；由此产生的线粒体结构与代谢紊乱，能够抑制GBM细胞增殖与侵袭。

该结论颠覆了传统观点——高尔基体囊泡仅调控线粒体外膜（OMM）分裂，同时证明囊泡定向转运可作为抑癌代谢检查点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76465