Nat Immunol：流感病毒的“线粒体卫士”，暨南大学何蓉蓉/李怡芳/欧阳淑桦发现ALOX15不靠酶活性也能扛起抗病毒大旗

I型干扰素（IFN）在宿主抗病毒防御中发挥关键作用。多种细胞类型均可产生I型干扰素，包括免疫细胞（如巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs））以及非免疫细胞（如上皮细胞和成纤维细胞）。与病毒RNA结合后，视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）发生构象变化，暴露出N端半胱天冬酶激活与募集结构域（CARD），从而能够与定位于线粒体外膜的线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS，也称为VISA、Cardif及IPS-1）这一下游适配蛋白相互作用。

MAVS的聚合被视为其激活的标志性事件，并且对于下游I型干扰素的产生至关重要。MAVS聚合受到翻译后修饰的严格调控，例如由甲基转移酶PRMT9介导的精氨酸甲基化、由激酶TBK1与磷酸酶PPM1A介导的磷酸化、由泛素连接酶TRIM31或去泛素化酶USP18介导的K63连接泛素化，以及由SENP1介导的去SUMO化。这些新兴研究强调，MAVS聚合是一个精细调控的过程，可能涉及细胞应激响应元件。

病毒感染给细胞带来巨大压力，触发一系列宿主应答反应。这会动员多种应激响应过程，从而影响病毒感染的各个阶段。长期以来，人们已知由热休克蛋白和葡萄糖调节蛋白等介导的内质网应激能够调节病毒的进入、复制和释放。

除内质网应激外，由磷脂过氧化和铁死亡驱动的细胞应激反应日益被认为是抗病毒免疫的关键因素。例如，在单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染期间，GPX4缺乏诱导的磷脂过氧化会破坏STING介导的抗病毒信号传导。在急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染中，抑制由过氧化磷脂积累引起的铁死亡，能够增强病毒特异性记忆CD4+ T细胞的存活率。

更有趣的是，由环氧化酶和脂氧合酶催化的脂质介质（如前列腺素E2和白三烯B4）的生成，已知能调控I型干扰素的产生并抑制流感病毒感染。此外，研究表明ALOX15缺乏会因肺泡巨噬细胞功能受损而增加对流感病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的易感性。这些发现强调了在干扰素免疫和病毒感染背景下进一步探索脂质过氧化响应元件的必要性。

图1.描述ALOX15在线粒体抗病毒免疫中的作用及其治疗意义的工作模型（摘自

Nature Immunology

）

在本研究中，作者构建了一个靶向铁死亡关键基因的小干扰RNA（siRNA）文库，并通过筛选鉴定ALOX15为IFNβ产生的正向调控因子。研究发现，ALOX15在多种RNA病毒（包括H1N1和H3N2流感病毒、SARS-CoV-2以及人冠状病毒-229E（hCoV-229E））感染后能增强IFNβ应答。

出乎意料的是，ALOX15对IFNβ信号通路的影响并不依赖于其脂质过氧化活性。相反，在RNA病毒感染时，MAVS聚合促进了ALOX15向线粒体的募集，在此处它取代了去泛素化酶USP19。这种取代维持了MAVS的K63连接泛素化及其聚集，从而放大抗病毒信号。

基于这些认识，作者利用ALOX15的双重特性，即其在促进IFNβ产生方面的有益作用与其潜在有害的铁死亡活性，开发了一种基于协同ALOX15调控（SAR）的抗病毒治疗策略。通过将传统中药来源分子宋果灵转录上调ALOX15与PD146176酶活性抑制相结合，作者实现在体外和体内协同增强IFNβ产生并有效抑制流感病毒感染。

总之，作者的研究结果确立了ALOX15作为线粒体抗病毒免疫的关键介导因子，并提出了一种协同分子抗病毒方法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02584-6