Science：破解肿瘤内免疫“结界”形成和维持之谜

三级淋巴结构（TLS）在肿瘤免疫领域备受关注。

越来越多的研究发现，肿瘤组织内TLS越丰富，患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应率越高，




且




预后通常越好




。

虽然科学家早在1992年就发现了TLS的存在，但它在肿瘤中形成和维持的调控机制，一直是个未解之谜。

今天，由美国


西奈山伊坎医学院Miriam Merad



领衔的研究团队，在


《科学》




上发表一篇重要研究论文。

他们发现，



树突状细胞中的cDC1亚群，是肿瘤TLS形成和维持的关键调控者。简而言之，在肿瘤发展早期，cDC1会前往


肿瘤引流淋巴结




启动T细胞；当TLS在肿瘤内建立后，cDC1会改变迁移轨迹，聚集在肿瘤内部，为T细胞和B细胞持续提供抗原信息与共刺激信号，从而维持这一局部“免疫结界”的活性。

众所周知，常规的


次级淋巴结




位于固定解剖位置，是免疫细胞相遇、识别抗原和激活的重要场所；而TLS则在慢性炎症、感染、自身免疫病和肿瘤组织中临时形成的局部异位淋巴结构。

成熟TLS内部既有B细胞滤泡，也有T细胞区，还有帮助B细胞产生高亲和力抗体的生发中心。这种高度组织化的结构，意味着局部免疫细胞可以更高效地进行抗肿瘤协作。

虽然TLS与更好的免疫治疗反应高度相关，但二者的因果关系长期存疑：

究竟是因为患者自身免疫力强才长出TLS，还是TLS本身驱动了强大的抗肿瘤反应？

为了搞清楚二者之间的因果关系，研究团队首先分析了非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌和肾透明细胞癌患者肿瘤样本的空间转录组数据。他们发现，



TLS区域高度富集了一类成熟树突状细胞。这些细胞表达CCR7、


FSCN1




、CD40、CD80等成熟和迁移相关分子，基因特征与cDC1高度一致。

在空间分布上，它们紧邻初始T细胞、滤泡辅助性T细胞、生发中心B细胞，以及极其关键的祖细胞耗竭型CD8阳性T细胞。这提示成熟cDC1可能处于TLS的核心位置。

进一步分析临床队列后，


Merad




团队注意到，肿瘤中具备较高TLS密度和成熟DC基因特征的患者，在接受免疫检查点抑制剂治疗后，局部T细胞发生了显著的克隆扩增，非小细胞肺癌患者的总生存期和肝细胞癌患者的无病生存期均得到显著改善。

随后，研究人员构建了一个能稳定形成成熟TLS的小鼠肺腺癌模型。当研究人员通过遗传手段清除cDC1后，肿瘤内TLS的数量和体积均明显下降，生发中心消失，滤泡辅助性T细胞、产生干扰素γ的T细胞以及肿瘤特异性CD8阳性T细胞也随之减少，小鼠肿瘤负荷则升高。显然，

cDC1缺失让TLS这套局部免疫协作系统难以成形。

后续机制分析发现，

cDC1首先在肿瘤中摄取抗原，并在干扰素γ信号驱动下成熟；随后，它们依赖趋化受体CCR7迁移到肿瘤引流淋巴结，在那里通过交叉递呈激活肿瘤特异性CD8阳性T细胞；被启动的T细胞进入肿瘤，为TLS的早期形成提供必要条件

。

Merad团队尝试在不同的时间，用FTY720阻断淋巴细胞从淋巴结离开。从结果来看，若在肿瘤生长早期进行阻断，TLS形成大幅减少；若等到TLS已经建立后再阻断，TLS数量则几乎不受影响。这个时间差揭示了一个重要事实：

肿瘤引流淋巴结对TLS的搭建十分关键，但成熟TLS一旦建立，维持阶段可更多依赖肿瘤局部的免疫网络

。

那么，成熟TLS靠什么在肿瘤内持续运行呢？

Merad团队发现，到了后期，

cDC1前往引流淋巴结的趋势下降，更多细胞聚集在肿瘤内富含CCL19的基质细胞区域

。这些局部枢纽有助于把cDC1、T细胞和B细胞组织到一起。此时，

单个cDC1必须同时具备MHC-I类和MHC-II类抗原递呈能力，它们在局部同时向CD8阳性和CD4阳性T细胞递呈肿瘤抗原，并辅以CD40共刺激信号

。

当研究者在TLS已形成后再耗竭cDC1，原本完整的TLS结构开始瓦解：生发中心减少，滤泡辅助性T细胞下降，增殖中的B细胞和T细胞减少，肿瘤特异性抗体反应也被削弱。换句话说，

cDC1既参与早期的免疫动员，也承担后期的局部维护。它们让TLS持续具备抗原递呈、T细胞支持、B细胞成熟和抗体产生等功能。

既然cDC1是TLS形成和维持的关键，那么增强这类树突状细胞的数量或活性，或许能够帮助那些TLS稀少、免疫治疗反应不佳的肿瘤重新建立局部免疫生态。实验给出了肯定的答案，

在小鼠体内注射促进DC扩增的FLT3L-Fc融合蛋白，或使用推动DC成熟的CD40激动剂，均能使肿瘤内的TLS规模显著扩张。

总的来说，这项研究不仅

填补了肿瘤内TLS形成和维持的机制空白，还确立了局部成熟cDC1s作为TLS核心调控者的地位

，为癌症免疫治疗的改进提供了重要的理论基础。未来，探索如何让更多患者在肿瘤内部建立功能成熟的TLS，或许会成为提升癌症免疫治疗疗效的一条新路径。