PNAS：中山大学孙力涛等发现纳伊罗病毒核蛋白的“隐藏技能”，既是RNA保险柜，又是金属离子不依赖的核酸酶

纳伊罗病毒科（Nairoviridae）属于布尼亚病毒目（Bunyavirales），由于该科中的多个成员可在人类和动物中引起严重且常常致死的疾病，近年来受到全球越来越多的关注。值得注意的是，目前已知大多数能够导致人类疾病的纳伊罗病毒，历史上主要被归类于正纳伊罗病毒属（Orthonairovirus）。

其中，克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean–Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV）是最具代表性的例子，该病毒可在横跨亚洲、中东、欧洲和非洲的广大地理区域内引起散发病例和出血热暴发。CCHFV感染的病死率约为30%，在某些暴发事件中可升高至80%。

近年来，包括塔城蜱病毒1型（Tacheng tick virus 1，TcTV1）、松岭病毒（Songling virus，SGLV）、叶佐病毒（Yezo virus，YEZV）、湿地病毒（Wetland virus，WELV）以及雪城病毒（Xue-cheng virus，XCV）在内的多种新鉴定的正纳伊罗病毒，被报道为人类感染的致病因子，凸显了该病毒科不断扩大的致病范围。

TcTV1是Tamdy正纳伊罗病毒的一种血清型，最初通过宏基因组监测技术从中国的边缘革蜱（Dermacentor marginatus）中分离获得，随后被发现与人类发热性疾病综合征相关。感染者通常表现为发热、皮疹、寒战、肌肉酸痛、关节痛以及头痛和头晕等神经系统症状。自首次发现以来，TcTV1已在亚洲和欧洲多个地区被检测到，包括中国、土耳其和波兰，凸显了其新兴的公共卫生相关性。

图1.TcTV1 NP靶向抗病毒化合物的高通量筛选及机制表征（摘自

PNAS

）

与其他纳伊罗病毒一样，TcTV1具有由三个片段组成的负链RNA基因组，包括大片段（L）、中片段（M）和小片段（S）。L片段编码RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），该酶介导基因组复制和转录，同时编码一个位于N端的卵巢肿瘤蛋白酶结构域，该结构域通过去泛素化活性调节宿主先天免疫反应。

M片段编码糖蛋白前体，该前体经过加工形成结构糖蛋白Gn和Gc。S片段编码核衣壳蛋白（NP），这是病毒核糖核蛋白（RNP）复合物的关键组成部分，负责包裹并保护病毒基因组。作为一种结构性RNA结合支架，NP的主要功能是保护病毒基因组免受降解和免疫识别。

在一些布尼亚病毒中，RNP还进一步与病毒聚合酶和糖蛋白发生特异性相互作用，以协调病毒复制、转录和病毒颗粒组装。由于其高丰度、功能不可或缺性以及相对保守的序列特征，NP已被广泛用于病毒诊断和抗病毒药物开发。

然而，调控NP–RNA组装、功能多样化以及潜在酶活性的机制原则仍未被充分理解，尤其是在布尼亚病毒目中进化差异较大的成员之间。一些病毒NP具有内源性核酸酶活性，可调节免疫逃逸和病毒复制，其中一个研究较为充分的例子是拉沙病毒（Lassa virus）NP，其外切核酸酶活性能够降解宿主免疫信号中间产物，从而促进病毒致病过程。

值得注意的是，已有研究报道CCHFV NP具有针对单链和双链DNA的内源性核酸酶活性，但对单链或双链RNA并无作用，这提示NP可能在被动包裹病毒基因组之外还具有其他功能。

其他纳伊罗病毒中是否保留这种酶活性、底物特异性如何被决定，以及NP结构如何支持这些功能，仍然是尚未解决的问题。鉴于正纳伊罗病毒之间存在进化差异，并具有不同的复制策略，不同物种来源的NP可能已经进化出此前未被认识的功能特性。

在本研究中，作者结合结构、生化和功能研究方法，对TcTV1 NP进行了研究，以阐明其与核酸相互作用的机制。作者的分析发现，TcTV1 NP以非序列特异性的方式结合核酸，并具有内源性、不依赖金属离子的核酸内切酶活性，表明纳伊罗病毒科NP可能在病毒代谢过程中发挥比此前认识更加主动的作用。

作者进一步鉴定出一个柔性的茎区结构域，该结构域是协调核酸结合和酶活性的关键结构元件，揭示了一种使TcTV1 NP区别于其他已表征布尼亚病毒NP的组装和功能特征。最后，通过利用这些机制认识，作者证明了NP介导的过程可以通过药理学方式进行靶向，强调了NP作为潜在抗病毒靶点的可能性。

综上，本研究扩展了纳伊罗病毒NP的功能图谱，并为理解和靶向由NP驱动的基因组组织与加工过程提供了框架，同时对抗病毒治疗药物的开发具有重要意义。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2602311123