喷鼻即可治老年痴呆？J Neuroinflammation：基因改造囊泡重塑小胶质细胞代谢，攻克阿尔茨海默病给药难题

阿尔茨海默病（AD）是全球发病率最高的神经退行性疾病，也是老年痴呆的首要致病元凶。全球痴呆患者总数已突破 5500 万，其中 60%~70% 为阿尔茨海默病患者；伴随全球老龄化进程加速，到 2050 年这一患病人数预计将暴涨至 1.5 亿。

如今临床现有全部治疗手段仅能短暂缓解记忆力衰退、情绪异常等表面症状，完全无法阻断大脑持续的神经损伤与疾病进展。近两年大火的 β-淀粉样蛋白（Aβ）靶向单抗虽能清除脑内淀粉斑块，但仅能带来有限认知改善，还极易诱发脑水肿、颅内微出血等严重脑部不良反应，安全性短板限制大范围临床应用。研发安全、可阻断病程的全新疗法，已经是全球神经医学领域最紧迫的攻关方向，而鼻喷式无细胞囊泡疗法是当下痴呆研究的全网热门突破口！

近期广东医科大学团队在

Journal of Neuroinflammation

刊发重磅成果

，

团队依靠基因编辑改造小胶质细胞，提取大细胞外囊泡（LEVs）经鼻腔给药，在 AD 模型小鼠中同步实现认知修复与脑内淀粉样斑块清除，为阿尔茨海默病无创治疗开辟全新通路。

该研究的核心靶点为去乙酰化酶

SIRT2

，既往多项研究证实，阿尔茨海默病患者脑组织内

SIRT2

表达显著上调，该基因的遗传多态性也会提升患病风险；抑制或敲除

SIRT2

可缓解模型动物脑内病理损伤、改善认知，但传统小分子 SIRT 抑制剂存在两大致命缺陷：一是穿透血脑屏障效率极低，难以在脑组织达到有效药物浓度；二是作用缺乏特异性，会干扰全身外周组织代谢，诱发持续性炎症副作用。

研究团队跳出小分子药物的研发思路，选用人源 HMC3 小胶质细胞，借助慢病毒载体稳定敲低

SIRT

2 基因，蛋白抑制效率达到 80%，再通过差速超速离心技术，从细胞培养上清液中分离出两种不同亚型细胞外囊泡——大细胞外囊泡（LEVs）与小细胞外囊泡（SEVs），并利用透射电镜、纳米颗粒追踪（NTA）、囊特征标志物蛋白免疫印迹完成完整理化鉴定，明确两类囊泡在粒径、膜结构、携带分子货物上存在天然巨大差异。

HMC3小胶质细胞来源的大细胞外囊泡和小细胞外囊泡的表征

为直观对比两种囊泡的体内治疗效果，研究将 8 月龄 APP/PS1 转基因阿尔茨海默小鼠分为 6 组，分别鼻内给予空白缓冲液、普通小胶质细胞来源 LEVs/SEVs、

SIRT2

敲低细胞制备的 LEVs/SEVs，给药标准为每次 0.5×10⁹颗粒，隔日给药、持续两个月。

多套行为学检测结果形成清晰区分：只有接受

SIRT2

敲低大囊泡（LEVs-SIRT2-KD）干预的小鼠出现全面认知恢复，在水迷宫实验中找到隐藏平台的潜伏期大幅缩短，目标象限停留时长、平台穿越次数显著提升；反映日常生活自理能力的筑巢实验评分也明显高于其余五组，其余囊泡制剂均未产生有效认知改善。组织学染色进一步验证行为学背后的病理改变，LEVs-SIRT2-KD 治疗小鼠海马区 Aβ 斑块面积、斑块数量显著下降，突触前标记蛋白突触素（SYN）与突触后支架蛋白 PSD95 表达同步回升，说明神经元突触结构得到修复，而其余囊泡处理组无显著病理改善效果。

研究进一步拆解了 LEVs-SIRT2-KD 起效完整分子链条，先通过体外细胞荧光标记实验证实：鼻腔递送的囊泡可经嗅神经通路直达海马，且相比星形胶质细胞、神经元，小胶质细胞对囊泡的摄取效率最高；体内脑组织免疫荧光观察同步佐证，囊泡进入大脑后优先被病灶周围小胶质捕获，进而驱动免疫细胞向 Aβ 斑块聚集、增强斑块吞噬清除能力。

为挖掘囊泡起效的内在分子基础，团队分别对普通 LEVs、

SIRT2

敲低 LEVs 开展定量蛋白质组与乙酰化修饰组测序，结果显示未改造的天然大囊泡本身就富集氧化磷酸化、三羧酸循环（TCA）等能量代谢通路相关蛋白，自带调控细胞能量的先天功能；而敲除

SIRT2

后，囊泡内大量核心代谢酶发生高乙酰化修饰，包括丙酮酸脱氢酶组分 DLDH、苹果酸脱氢酶 MDH、ATP 合酶亚基 ATP5F1A、糖酵解关键酶 ALDOA 等，同时囊泡还富集自噬、脂分解、囊泡转运相关功能蛋白，为小胶质细胞提供多重修复信号。

AD 病理环境下 Aβ 寡聚体会直接摧毁小胶质细胞能量系统，同时抑制糖酵解与线粒体氧化磷酸化两条 ATP 生成通路，细胞产能不足导致迁移、吞噬两大耗能功能全面瘫痪，无法清理淀粉斑块。LEVs-SIRT2-KD 进入小胶质细胞后，携带的乙酰化修饰代谢酶可同步激活糖酵解与氧化磷酸化通路，大幅提升细胞 ATP 产量，恢复免疫细胞基础能量供给。

研究设置双重药理学阻断实验验证该机制的必要性：分别使用线粒体复合物抑制剂（Rot/AA）阻断氧化磷酸化、2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解，两条能量通路任意一条被阻断后，LEVs 带来的小胶质细胞迁移、吞噬增强效应几乎完全消失，直接证明代谢重塑是囊泡发挥治疗作用的核心底层逻辑。

参考文献：

Tang, X., Chen, R., Xing, J. et al.

Metabolic reprogramming via SIRT2-deficient microglial large extracellular vesicles ameliorates alzheimer’s pathology

. J Neuroinflammation (2026). doi：10.1186/s12974-026-03956-3