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数据库Nat Med：癌王的KRAS-G12D终于被破解？上海交通大学王理伟团队发现脂质体HRS-4642联合AG拿下63.3%客观缓解率
KRASG12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要致癌驱动因素。尽管大多数在研的KRAS-G12D抑制剂均为口服小分子药物，但其应用受到胃肠道毒性和肿瘤暴露不足的限制。HRS-4642是一种新型、高亲和力、非共价结合的KRAS-G12D抑制剂。该药物被制备为脂质体纳米颗粒用于静脉给药，旨在增强其在肿瘤组织中的蓄积并延长靶点抑制的持续时间。
2026年7月9日，上海交通大学王理伟独立通讯在
Nature Medicine
在线发表题为
KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial
的研究论文。
该研究评估了HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨（AG方案）在晚期KRASG12D突变型PDAC患者中的疗效。截至2025年12月5日，共筛选68例患者，其中31例（1例既往接受过治疗，30例既往未接受治疗）入组并接受治疗。
在1b期阶段，未观察到剂量限制性毒性，并确定起始剂量（第1天500 mg，第8天1200 mg，每3周为一个周期）为2期临床试验推荐剂量。在2期阶段，中位随访时间为12.3个月（95%置信区间（CI）= 12.2–13.0），主要终点已达到——30例既往未接受治疗患者的确认客观缓解率为63.3%（95% CI = 43.9–80.1）。
≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为90.3%，主要为与AG化疗方案一致的血液学毒性。未发生导致治疗中断或死亡的TRAEs。
总之，HRS-4642联合AG方案在晚期KRASG12D突变型PDAC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性特征，支持进一步开展研究。临床试验注册号：NCT06520488。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性疾病，是癌症相关死亡的主要原因之一。由于胰腺位于身体深处，且早期疾病通常无症状，大多数患者在确诊时已处于晚期或转移性阶段，从而丧失了根治性切除的机会。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）是晚期PDAC的一线治疗方案之一。
然而，尽管与吉西他滨单药治疗相比，该方案可带来适度的生存获益，但几乎所有患者随时间推移均会产生获得性耐药，长期预后仍然不佳。这凸显了对更有效治疗策略的迫切需求，尤其是那些基于疾病潜在分子驱动因素的策略。
致癌性KRAS突变驱动PDAC的发病机制，并塑造其抑制性代谢和免疫肿瘤微环境，其中KRASG12D变体是最常见的KRAS突变类型，在大约50%的病例中可检测到。这种驱动突变使KRAS锁定在持续活化状态，促进不受控制的增殖、增强生存能力并驱动转移进展。
尽管其在肿瘤发生中的作用已明确，但KRAS曾被认为是“不可成药的”，因为其光滑的蛋白质表面缺乏明显的药物结合口袋，并且对其天然激活因子具有极高的亲和力。
图1.先前未治疗患者的疗效评估（摘自
Nature Genetics
）
近期，靶向KRAS-G12C的共价抑制剂（利用独特的半胱氨酸残基进行选择性结合）的开发，证明了直接靶向KRAS突变的可行性。然而，该方法不适用于KRAS-G12D，因为后者缺乏类似的反应性残基。这一根本性区别促使了替代靶向策略的开发。
目前有数种KRAS-G12D抑制剂处于研究阶段，包括MRTX1133、RMC-9805、TH-Z835和BI-2852，但所有这些药物均处于临床前或早期临床评估阶段。因此，KRAS-G12D仍然代表着未满足的临床需求。
靶向抑制该癌蛋白是一种合理的治疗策略，并且可能与AG方案化学治疗协同作用，以增强抗肿瘤疗效并克服这一分子定义的特定患者群体中的耐药性。
HRS-4642是一种新型、高亲和力、选择性、长效的非共价KRAS-G12D抑制剂，已在KRASG12D突变癌症患者中显示出抗肿瘤效果。值得注意的是，HRS-4642被制备成脂质体纳米颗粒，这可能有助于其良好的药代动力学和药效学特征。
临床前数据显示，HRS-4642的脂质体制剂有利于肿瘤蓄积并延长全身暴露时间，其在肿瘤组织中的半衰期超过40天。这种持续的药物暴露支持持续的靶点抑制，这一点在异种移植模型中对磷酸化ERK的持续抑制得到证实。
此外，脂质体制剂可能通过减少脱靶毒性来提高治疗指数，这一考量在与AG方案等化学治疗方案联合应用时尤为重要。作者开展了这项1b/2期研究，以评估HRS-4642联合AG方案在晚期KRASG12D突变PDAC患者中的安全性、耐受性和疗效。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04538-9
