Science：大脑“过火”引来免疫清道夫，神经元活动通过补体和IgM标记并清除突触

突触消除是大脑发育和可塑性中的基本过程，小胶质细胞和经典补体级联反应参与其中。然而，决定哪些突触被补体成分1q（C1q）——这一级联的启动因子所靶向的机制，至今仍未完全阐明。神经元活动塑造突触连接，但它是否与补体通路相互作用以调节成年大脑（包括

阿尔茨海默病

等疾病中）的突触丢失，尚不清楚。在外周组织中，结合抗原的

免疫

球蛋白可招募C1q至靶标，这提示适应性免疫机制可能在

中枢神经

系统的补体依赖性突触消除中发挥作用。

在一项新的研究中，研究团队测试了神经元活动是否在成年大脑中指定补体依赖性的突触消除。同时，在无偏空间转录组学分析的引导下，他们探究了在回路活动改变的情况下，适应性免疫成分是否参与其中。为此，他们在成年野生型小鼠的特定海马回路中操纵神经元活动，并检查对突触和神经免疫相互作用的影响，同时在阿尔茨海默病小鼠模型中进行了额外验证。

通过化学遗传学和药理学方法诱导成年野生型小鼠的神经元过度活跃，导致区域特异性和输入特异性的突触末端丢失，且这种丢失依赖C1q。相反，在阿尔茨海默病小鼠模型中降低神经元过度活跃，可减少C1q沉积并部分恢复突触密度，这支持了在生理和疾病相关背景下，活动状态与补体相关突触丢失之间的关联。

对化学遗传学激活的野生型大脑进行空间转录组学分析，发现了B淋巴细胞谱系细胞（包括抗体分泌细胞）在活动增强区域附近的软脑膜微环境中的活动依赖性积累。B细胞受体测序和光转换实验支持这些细胞来源于硬脑膜，并定位至活动调节的海马区域。在突触水平，超分辨成像显示免疫球蛋白M（IgM）与C1q定位的突触末端相关联。遗传扰动实验进一步表明，分泌型IgM及其抗原特异性参与了活动依赖性的C1q沉积和突触丢失。

综上所述，这些发现确立了神经元活动是成年大脑中补体依赖性突触消除的关键调控因子。此外，它们支持适应性免疫成分在过度活动诱导的野生型大脑中发挥作用——B淋巴细胞谱系细胞和IgM参与了C1q相关的突触丢失。总之，这项工作支持一个模型：活动状态与先天免疫机制相互作用以介导突触消除，而适应性免疫成分则提供了额外的调节层次。

（

生物谷）

参考文献：

Gerard Crowley et al,

C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv1219.