Blood：西安交通大学吴岳等揭示菌群代谢物诱发苯乙酰化修饰驱动老年贫血

贫血是老年人中高度流行的血液系统疾病，其发病率随年龄增长显著增加。流行病学研究表明，贫血的患病率与心血管事件、认知功能下降和全因死亡率密切相关。传统范式将衰老相关贫血主要归因于造血微环境的改变和慢性炎症状态。

然而，新出现的证据表明，造血干细胞（HSCs）内在的表观遗传重编程缺陷可能是衰老过程中红系分化受损的核心机制。

近年来，肠道微生物群在造血调控中的作用日益受到关注。越来越多的研究提供了证据，表明共生肠道微生物调节和维持正常的稳态造血。研究表明，短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢物促进红系恢复并恢复铁的可用性。

这些代谢物还促进CD4⁺ T细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）产生IL-22。肠道微生物群可以促进髓系细胞的生成，并恢复无菌小鼠的造血缺陷。

肠道O. splanchnicus菌群经OFOR家族酶驱动苯乙酸的产生并损害红系分化（图源自

Blood

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在此，研究人员揭示衰老显著激活苯丙氨酸代谢，并在人类和小鼠中升高血浆苯乙酸（PAA）水平。鉴定内脏臭杆菌（O.splanchnicus）是一种关键的肠道共生菌，其在老年小鼠中的丰度显著增加，并通过由porA、nifJ和iorA/iorB编码的氧代酸：铁氧还蛋白氧化还原酶（OFOR）超家族直接驱动苯丙氨酸产生PAA。

利福昔明治疗选择性减少内脏臭杆菌和血浆PAA，从而减轻衰老相关贫血。机制上，PAA通过乙酰转移酶HBO1促进一种称为组蛋白赖氨酸苯乙酰化（Kpa）的新型翻译后修饰（PTMs）。

升高的组蛋白Kpa增加GATA2启动子处的染色质可及性，破坏GATA开关，并阻断HSPCs的红系分化。在体内，补充苯乙酸钠（NaPA）会加剧微生物群耗竭小鼠的贫血，而HBO1抑制剂WM-3835通过逆转组蛋白Kpa并使GATA开关正常化来恢复红系生成。

此外，饮食限制苯丙氨酸可降低循环PAA水平，并有效改善自然衰老小鼠和内脏臭杆菌定植小鼠的衰老相关贫血。这些发现首次提供了肠道微生物群来源的PAA在衰老相关红系生成障碍发展中起关键作用的证据，并为治疗这种疾病提供了多种可转化的策略。

参考消息：https://doi.org/10.1182/blood.2026033155