IF=81！先天免疫受体的“叛变”：马瑶/刘刚 发现NOD1/2如何通过上调巨噬细胞PD-L1成为治疗耐药的推手

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）和自体T细胞疗法彻底改变了肿瘤治疗，但一个顽固的瓶颈始终存在：治疗诱导的适应性耐药（TAR）——肿瘤微环境在接受治疗后发生动态重塑，反而变得更“冷”、更免疫抑制，削弱了治疗效果。谁在驱动这种适应性耐药？机制一直不完整。

2026年7月16日，中国医学科学院药物研究所马瑶及清华大学刘刚共同通讯在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

NOD1/2 signaling in macrophages drives adaptive immune resistance in cancer

的研究论文，该研究把NOD1/2这两个先天免疫受体推到了聚光灯下。

NOD1/2的传统身份

NOD1和NOD2是细胞内模式识别受体，传统上负责感知细菌细胞壁的碎片（iE-DAP和MDP），激活NF-κB和MAPK通路，驱动促炎反应，在抗感染和自身免疫病中扮演关键角色。但它们在肿瘤中的作用一直存在争议——既有促癌也有抑癌的报告，高度依赖情境。

文章模式图（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

新发现：NOD1/2是治疗耐药的“推手”

本研究发现，在小鼠肿瘤模型中，基因敲除NOD1/2或RIPK2（它们的下游激酶），或者用药物抑制RIPK2，都能显著增强免疫检查点抑制剂、ACT和化疗的抗肿瘤效果。

机制上，NOD1/2通过RIPK2/NF-κB信号通路上调巨噬细胞表面的PD-L1表达——巨噬细胞PD-L1一高，就把肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞“劝退”了，形成免疫抑制微环境。

患者来源验证

在免疫治疗耐药的临床背景下，靶向抑制患者来源外周血单核细胞中的NOD1/2信号通路，可恢复并增强患者来源肿瘤类器官对ICB的反应。生物信息学分析进一步显示，治疗后肿瘤相关巨噬细胞中NOD1/2相关基因谱显著富集。

意义

这篇研究将NOD1/2重新定义为“新型先天性免疫检查点”——它们不是传统意义上的T细胞检查点，而是通过巨噬细胞间接调控T细胞功能的“上位调控因子”。

重要的是，NOD1/2抑制剂（如CBRG001/Salutaxel）已经进入I期临床，这意味着联合用药的转化路径相对清晰：NOD1/2抑制剂+ICB/ACT/化疗，可能同时克服三种治疗模式的耐药。对难治性肿瘤患者来说，这提供了一条新的联合治疗思路。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02758-6