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数据库JCI：何勇/段亚君合作揭示，ITGBL1通过阻断MYH9-肌动蛋白组装抑制肝星状细胞激活
肝星状细胞（HSC）活化可导致肝纤维化，目前尚无有效治疗方法。异常的细胞骨架重组是HSC活化的核心驱动因素。非肌球蛋白II已知通过其肌动蛋白交联和收缩特性调控细胞骨架重塑。然而，在肝纤维化过程中控制HSC中肌动球蛋白组装和收缩性的分子参与者仍不清楚。
2026年7月16日，中国科学院上海药物研究所何勇、中国科学技术大学段亚君共同通讯在
Journal of Clinical investigation
在线发表题为
ITGBL1-MYH9 interaction in hepatic stellate cells acts as a mechano-regulator controlling liver fibrosis in mice
的研究论文。该研究表明ITGBL1是肝星状细胞（HSC）中调控肝纤维化的关键“力学刹车”。
ITGBL1与MYH9直接互作，通过促进MYH9 Ser1943磷酸化，阻断其与F-肌动蛋白的结合，破坏肌动蛋白组装和HSC收缩性，从而抑制力学信号驱动的HSC激活和纤维化。ITGBL1在HSC中敲除加重纤维化，而过表达则减轻纤维化。
MYH9在HSC中特异性敲除或AAV6介导的敲低可有效缓解肝纤维化，并逆转ITGBL1缺失所致的纤维化加重，为肝纤维化治疗提供了新策略。
由病毒性肝炎、酒精滥用和代谢功能障碍等不同病因引起的慢性肝损伤，以肝细胞损伤、炎症和以进行性纤维化为特征的过度伤口愈合反应为标志。越来越多的证据表明，未解决的纤维化破坏肝脏结构，最终导致肝硬化和肝细胞癌（HCC），这是全球肝脏相关死亡的两个主要原因。
这一过程中的关键事件是肝星状细胞（HSC）活化，在活化过程中HSC从静息的、储存维生素A的细胞转分化为增殖的、收缩的、肌成纤维细胞样细胞，分泌细胞外基质（ECM）蛋白，特别是I型和III型胶原蛋白。尽管临床负担沉重，但目前尚无FDA批准的肝纤维化治疗方法，这突显了阐明驱动HSC活化和纤维发生的分子机制的迫切需求。
机理模式图（图源自
Journal of Clinical investigation
）
在此，研究人员鉴定出整合素β样1（ITGBL1）作为HSC静息状态的守门人，通过负调控HSC中肌动球蛋白收缩性驱动的机械转导发挥作用。在患者和小鼠纤维化肝脏的活化HSC中，ITGBL1表达显著升高。
出乎意料的是，HSC特异性Itgbl1缺陷加重了肝纤维化，而HSC中ITGBL1过表达则限制了肝纤维化，提示ITGBL1对致病性HSC活化具有保护作用。
多组学和功能分析揭示，ITGBL1通过破坏肌球蛋白重链9依赖的肌动球蛋白组装来损害HSC中的F-肌动蛋白丝组织。与此一致，HSC特异性Myh9缺陷或HSC中Myh9沉默可减轻肝纤维化。
总之，该发现揭示了ITGBL1-MYH9相互作用作为关键的机械调节制动器，维持HSC中的细胞骨架平衡和机械稳态，为对抗肝纤维化提供了一种有前景的治疗策略。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/203412
