南京大学张辰宇教授团队Immunity & Inflammation重新定义人体微生物组隐藏的调控层——持续性细胞内肠外微生物，开辟精准医学新方向

长期以来，人体微生物组研究主要聚焦于肠道、皮肤等屏障表面的高丰度微生物群落。然而，人体内部组织和循环细胞中还潜伏着一类被忽视的“住户”，它们数量不多，却可能影响深远。

2026年7月20日，南京大学张辰宇教授及团队王成、李靓等在期刊

Immunity & Inflammation

第2卷发表题为

《Beyond the gut microbiome: human cytomegalovirus as a model for persistent intracellular extraintestinal microbes in human homeostasis and disease》

最新综述文章。

首次提出“持续性细胞内肠外微生物”（PIEM）这一全新概念，将微生物组研究视野从屏障表面扩展到机体内部，并以人巨细胞病毒（HCMV）为代表性模型，阐释PIEM这类微生物如何通过长期潜伏和间歇性再激活，持续“校准”人体的免疫、血管、代谢等生理“基线”，拓展了微生物组学研究边界，为理解人体-微生物长期共存关系提供了全新视角。

PIEM：从“隐形住客”到“系统调谐器”

PIEM是指长期驻留在组织内或循环细胞中（区别于肠道等屏障表面）、以潜伏或低复制状态持续存在、具有特定宿主细胞和潜伏-再激活动态的一类微生物，主要包括长期潜伏性病毒、慢性细胞内细菌、组织驻留寄生虫等。

文章提出，PIEM的重要性不在于“量”，而在于持久性、组织或细胞驻留定位和对宿主的调控能力，包括免疫平衡调节、持续影响炎症阈值、NK/T细胞活化水平；血管稳态重塑，调控内皮功能、血管生成反应；代谢重编程干预，影响糖脂代谢、线粒体功能；组织修复调控，参与细胞分化、创伤愈合过程。这些效应可能在数年至数十年的时间尺度上，微妙但持续地影响宿主对感染、损伤和慢性疾病的反应。

图1. 持续性细胞内肠外微生物（PIEM）——人体内“隐形住客”和“系统调谐器”。 该图展示了在经典屏障表面之外的长期微生物持续存在，如何通过组织驻留、潜伏/再激活动态、免疫校准、代谢重编程和全身性分子信号传导等方式，来影响宿主的生物学功能。（来源：

Wang et al., Immunity & Inflammation 2026, Fig.1

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人巨细胞病毒（HCMV）：研究PIEM的理想模型

HCMV作为PIEM研究的理想模型，其具备作为PIEM模型的所有关键特征：高流行率-全球约70%-90%人群携带；终生潜伏-主要在CD34+造血祖细胞、单核细胞等建立储存库；广泛感染性-可感染内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等多种细胞类型；丰富的调节手段-可编码大量免疫调节蛋白和非编码RNA（包括病毒miRNA）调节宿主和病毒本身功能。

文章系统总结了HCMV影响宿主稳态的五大机制：通过病毒编码的蛋白干扰MHC-I呈递、调节NK细胞识别、重塑T细胞记忆库，影响免疫衰老进程实现“免疫校准”；影响内皮屏障功能和炎症信号、调控血管生成和细胞外基质重塑和参与心血管疾病发生实现血管生物学调节；增强糖酵解、激活脂质合成、调节线粒体功能和长链脂肪酸合成实现宿主代谢重编程；与应激反应、糖皮质激素信号交互、影响自主神经调节和慢性炎症实现神经免疫内分泌互作；分泌病毒蛋白、细胞外囊泡、循环病毒miRNA扩展细胞间通讯或远程调控生物学影响范围，实现分子级别“远程通信”。

图2. 人巨细胞病毒（HCMV）作为持续性细胞内肠外微生物的模型。 该图展示了HCMV的主要储存库、细胞嗜性、潜伏-再激活的转换过程，以及HCMV可能借以影响宿主免疫、血管生物学、代谢和组织重塑的代表性通路（来源：

Wang et al., Immunity & Inflammation 2026, Fig.2

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循环病毒miRNA：监测PIEM的“液体活检”新窗口

囿于PIEM低丰度表达、长期潜伏仅在特定状态激活、组织或细胞驻留定位多变等特性，目前其检测和功能研究方法较为局限，而循环病毒miRNA或许可为监测PIEM打开新窗口。

文章首次提出基于外周血循环中PIEM来源的miRNA为PIEM的检测和生物学功能研究提供了新的视角和切入点。张辰宇教授团队前期研究发现，HCMV编码的miRNA可在外周血中稳定存在于血液中，检测相对便捷，其水平变化可反映病毒活性状态而非仅是既往暴露，并可预测宿主免疫状态和疾病风险，具备作为HCMV状态监测和HCMV相关复杂疾病新型生物标志物的独特优势。

同时，团队研究已在多个临床场景中验证了这一概念：如HCMV-miR-US4-1具备预测乙肝干扰素治疗效果价值、HCMV-miR-UL112-3p等具备口腔扁平苔藓病患者辅助诊断及分型标志物价值、HCMV-miR-UL112-5p和HCMV-miR-UL22A-5p具备区分主动脉夹层患者潜能。

此外，团队还证实HCMV通STAT3-iNOS-NO轴重构宿主细胞实现潜伏、阐明由HCMV-miR-UL148D通过调控IER5-CDC25B-CDK1通路促进自身潜伏的新机制及hcmv-miR-UL36-3p调控FOXO3表达促血管生成。

前瞻性提出基于HCMV miRNA的精准医学策略包括：再激活控制-预防病毒从潜伏转向活跃状态、信号通路阻断-特异性抑制有害的病毒-宿主互作、个体化监测-基于病毒活性状态的风险分层和联合治疗-整合抗病毒与宿主调节策略。

图3. 连接持续性细胞内肠外微生物与宿主状态调控的效应分子。该示意图总结了微生物蛋白、细胞外囊泡、非编码RNA和宿主表观遗传学变化，这些都被视为介导局部和全身性宿主调节的候选物。其中，人巨细胞病毒（HCMV）编码的微小RNA（miRNA）被突出强调，作为具有潜在诊断和功能相关性的代表性效应子。

意义与价值

本项工作提出的PIEM理论框架，其重要意义在于：（1）理论突破：将微生物组研究的边界从“体表”推向“体内”，揭示了人体内部隐藏的微生物调控层，是对现有微生物组概念的重大补充和深化。（2）概念创新：为众多复杂疾病的病因学研究提供了“微生物潜伏感染”的新范式，指出PIEM可能是这些疾病共同的、被忽视的风险因素。（3）技术前瞻：前瞻性地提出循环病毒RNA可作为监测PIEM活性的新型生物标志物，为液体活检技术和精准诊断工具开发指明了方向。（4）临床启示：指出以HCMV为代表的PIEM及其调控分子（如miRNA）有望成为全新的药物靶点，为复杂疾病的预防和治疗开辟了新思路。

展望未来，随着多组学技术与人工智能的发展，对PIEM的研究有望构建起“病毒组学”驱动的精准医学框架，最终实现对个体化PIEM风险的评估、监测与干预。

挑战与前景

文章也指出了目前PIEM的研究仍面临诸多挑战，如PIEM丰度低，检测易受污染影响、难以区分潜伏与激活状态、人体研究中真实储库组织取样困难、高背景血清阳性率削弱病例对照研究效力、缺乏统一的检测方法和质控标准和纵向数据缺乏，需要长期队列区分驱动因素与伴随现象。

展望未来，随着多种组学技术、空间/单细胞方法和AI生物学的快速发展，文章也清晰提出PIEM研究路线图，通过建立PIEM储库和活性状态的空间/单细胞图谱、标准化循环病毒RNA检测方法和多中心纵向队列研究，验证关键分子效应子的功能相关性、开发基于AI的多组学整合分析平台并建立PIEM活性状态的临床评估体系，有望构建“病毒组学”精准医学框架，开发PIEM靶向治疗策略和实现个体化PIEM风险评估与管理。

南京大学生命科学学院院长、教授、博士生导师，国家级高层次人才项目获得者，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员。在国际上率先发现功能性细胞外RNA，原创研发基于“细胞外RNA”的重大疾病诊疗技术并实现转化，以第一完成人获国家自然科学二等奖、教育部一等奖（2项）和谈家桢生命科学奖。研究方向为RNA生物医学基础与工程应用、内分泌代谢的生理与病理生理等。

作者介绍：

王成，博士，南京中医药大学附属南京中医院（南京市中医院）检验科副主任技师、南京大学生命科学院M3实验室成员，入选“江苏省高层次人才计划培养对象”和“江苏省科教强卫青年医学人才”，曾获江苏省卫健委新技术引进奖、刘志红青年医学奖和军队医疗成果奖等。

周万青，南京大学医学院附属鼓楼医院主任技师

李靓，南京大学生命科学院教授

原文链接：https://doi.org/10.1007/s44466-026-00048-y