Science：“无G-loop”新型分子胶，精准降解KAT2A，开辟靶向蛋白降解新天地

传统小分子药物通常通过“占位”方式（如酶抑制剂）来阻断靶蛋白的功能，但这种方式往往需要持续高浓度给药，且对许多“不可成药”靶点束手无策。靶向蛋白降解（TPD）则提供了一种颠覆性思路：利用小分子“分子胶”或PROTAC将靶蛋白与E3泛素连接酶（如CRBN）拉近，使靶蛋白被泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。这种方法不仅能“清除”致病蛋白，还能克服耐药突变，已成为抗癌和神经退行性疾病领域的热门方向。

KAT2A（也称GCN5）是一种赖氨酸乙酰转移酶，负责催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）的乙酰化，这一修饰与基因转录激活密切相关。KAT2A常与多种癌基因（如c-Myc、雌激素受体、KMT2A融合蛋白）协同作用，驱动

白血病

、

乳腺癌

、

淋巴瘤

等多种

恶性肿瘤

的恶性增殖。针对KAT2A的药物研发具有临床潜力，但由于KAT家族成员之间高度同源，实现选择性抑制一直极为困难。

超越“G-loop”的全新降解模式

传统上，CRBN这类E3连接酶识别靶蛋白依赖于特定的“degron”序列（如G-loop）。Ojeda等人首次发现，他们设计的小分子化合物能够以“非degron依赖”方式招募CRBN与KAT2A结合。冷冻电镜结构显示，该分子胶通过结合KAT2A表面暴露的一个酪氨酸残基，模拟了抗体样的分子识别模式——这种相互作用方式在分子胶领域尚属首次报道。

强效抗白血病活性

选择性降解KAT2A后，细胞中H3K9乙酰化水平被显著清除，从而关闭了癌基因驱动的转录程序。在

急性髓系白血病

细胞系中，该化合物表现出强烈的抗增殖效应；在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，也显示出体内疗效。这些结果将KAT2A确立为一个可被药物靶向的“脆弱性”靶点，有望治疗多种恶性血液肿瘤和实体瘤。

临床应用展望

这项研究的突破性意义在于：



它证明靶向蛋白降解不再受限于“G-loop”这一狭小空间



，而是可以通过识别蛋白表面更广泛的表位来设计降解剂。这大大扩展了CRBN可靶向的蛋白质组范围，使得过去被视为“不可成药”的转录因子、表观调控因子等有了被降解的可能。

临床上，KAT2A降解剂有望为以下患者群体带来新选择：



急性髓系白血病（AML）



，尤其是携带KMT2A融合或c-Myc过表达的高危亚型；



激素受体阳性乳腺癌



，其中KAT2A与雌激素信号协同作用；



其他依赖H3K9乙酰化驱动的实体瘤（如

肝癌

、淋巴瘤）



。

此外，该策略还有望与现有

免疫

治疗（如PD-1抑制剂）或表观遗传药物（如HDAC抑制剂）联合，发挥协同抗肿瘤效应。未来需进一步优化化合物的药代动力学和安全性，并开展临床试验验证其临床获益。然而，这项研究无疑为“不可降解”靶点打开了新的大门，标志着靶向蛋白降解进入了一个更具普适性的新时代。

（

生物谷）

参考文献：

Samuel Ojeda et al,

Degron-independent recruitment of KAT2A expands the target space of CRBN molecular glues

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aef5391.