IF=81！肺癌明星药奥希替尼“跨界”打脑瘤：清华大学丁胜/马天骅发现通过抑制UFMylation实现65%小鼠无瘤+免疫记忆

胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的原发性脑肿瘤，五年生存率不到3%。标准治疗（手术+放疗+替莫唑胺+电场治疗）只能勉强延长几个月生存，几乎没有患者能被“治愈”。免疫治疗在其他癌种里风生水起，但在GBM里屡屡碰壁——因为GBM的免疫微环境极度抑制，T细胞进不去、进去了也被摁住。

2026年7月20日，清华大学丁胜及马天骅共同通讯在

Signal Transduction and Targeted Therapy

发表了题为

Dual-targeting pharmacological UFMylation inhibition reprograms tumor and immune microenvironments to achieve long-term glioblastoma regression

的研究论文，该研究带来了一个意想不到的“跨界选手”：奥希替尼——第三代EGFR抑制剂，肺癌的明星药——在GBM里展现了惊人的疗效。

UFMylation：一个新靶点

UFMylation是一种泛素样的翻译后修饰，类似于给蛋白贴标签，调控内质网应激和蛋白质稳态。在GBM中，UFMylation通路是促癌的——帮助肿瘤细胞抵抗化疗、放疗和免疫攻击。但一直没有有效的小分子抑制剂。

奥希替尼的新身份

研究团队通过筛选发现，奥希替尼能有效破坏DDRGK1与UFL1之间的相互作用——这是UFMylation E3连接酶复合物组装的关键步骤。奥希替尼通过一种此前未被发现的共价机制锁定DDRGK1，全面抑制UFMylation，阻断内质网摄取（ER-phagy），诱导内质网应激。他们还开发了一个新型非共价抑制剂CP-24作为补充。

奥希替尼和CP-24被鉴定为强力干扰DDRGK1-UFL1相互作用的物质（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

65%小鼠无瘤+免疫记忆

在免疫功能正常的小鼠GBM模型中，奥希替尼治疗使65%的动物实现肿瘤完全消退，并建立了长期的抗GBM免疫记忆——再次接种肿瘤细胞时，小鼠能迅速清除。这在GBM领域极为罕见。

机制上，奥希替尼通过抑制UFMylation实现了“双靶点”效应：一方面直接杀伤肿瘤细胞、增敏放化疗；另一方面重编程免疫微环境——促进巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化、扩增T细胞、降低PD-1蛋白水平。

转化意义

奥希替尼已经是FDA批准的药物，安全性数据和药代动力学特征清楚。这意味着它可以从“老药新用”的路径快速推进到GBM临床试验——特别是针对EGFR野生型的GBM患者（占绝大多数），而不必局限于EGFR突变人群。

总结

这篇研究把UFMylation钉成了GBM的一个可靶向脆弱点，同时把一个肺癌药“跨界”带到了神经肿瘤领域。65%的治愈率和免疫记忆在GBM模型里是前所未见的，虽然从小鼠到人还有很长的路，但至少给了这个“最难治的癌”一个全新的希望方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02819-w