Nat Communi：肝脏里的“脂肪酸哨兵”FFAR4，江南大学朱升龙/陈永泉发现中药成分精准激活Gαq掰断脂肪生成开关

发布时间：2026-07-24来源：iNature

维持糖脂稳态是代谢健康的关键，而由复杂基因-环境互作引发的糖脂稳态失衡是多种代谢疾病的发病基础。游离脂肪酸受体4（FFAR4）被认为能够介导膳食信号与遗传性代谢易感状态之间的关联，但FFAR4发挥病理生理功能的精确机制尚不明确，同时目前仍缺乏高选择性FFAR4激动剂。

2026年7月15日，江南大学朱升龙、陈永泉、中国科学院梁鑫淼、余学奎共同通讯在

Nature Communications（IF=18.1）

在线发表题为

Gαq activation of free fatty acid receptor 4 suppresses metabolic dysfunction by disrupting Nr1h3-PPARγ axis

的研究论文。

本研究揭示了FFAR4在各代谢器官维持代谢稳态过程中的核心作用。小鼠肝脏FFAR4缺失会加剧脂质蓄积并诱发重度肝脂肪变性，而过表达FFAR4则可改善膳食诱导的代谢功能紊乱。

机制层面，肝脏FFAR4表达下调会通过增强核受体Nr1h3与PPARγ的共激活作用促进脂肪生成。此外，本研究自中药补骨脂（Psoralea corylifolia L.）中分离得到一种无羧基化合物补骨脂查尔酮（bavachalcone），证实其为具备显著活性的FFAR4激动剂，可强效缓解代谢功能紊乱。冷冻电镜结构解析阐明了补骨脂查尔酮在FFAR4-Gαiq复合物内的结合模式，并揭示其作用分子机制。

综上，本研究证实肝脏FFAR4在拮抗代谢紊乱中发挥不可或缺的作用，同时鉴定出补骨脂查尔酮是具备转化潜力的选择性FFAR4激动剂，值得开展后续临床评估。

肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）等代谢性疾病患病率呈指数级增长，已成为全球性健康危机。尽管相关治疗手段近年取得一定进展，但亟需深入解析分子机制，挖掘全新治疗靶点、推动治疗方案革新。

生活方式干预仍是疾病管理的基础手段，但患者长期依从性普遍较差，因此亟需研发可整合遗传与饮食调控通路核心节点的创新疗法。

G蛋白偶联受体（GPCRs）参与调控多种生理过程，是数量最庞大的可药物靶向蛋白家族。其中游离脂肪酸受体（FFARs）属于A型GPCR，广泛表达于多种组织，作为营养感受器协调机体代谢稳态。FFAR2与FFAR3优先结合肠道菌群产生的短链脂肪酸；而FFAR1与FFAR4响应膳食来源的中长链脂肪酸（LCFAs）。

FFAR4参与多项生理调控过程，在代谢疾病治疗领域具备极高研究价值与应用前景。尽管现有研究结果前景可观，但FFAR4作用于多器官的精准分子机制尚未完全阐明；同时FFAR4组织特异性信号通路差异、物种间表达水平存在显著区别，相关研究认知不足，制约了药物进一步开发。

大量临床前研究证实，激活FFAR4可改善糖脂代谢，但高选择性FFAR4激动剂的研发始终存在诸多难点。双靶点FFAR1/FFAR4激动剂icosabutate开展的Ⅱb期ICONA临床试验虽可显著改善肝纤维化，却未能达到主要临床终点。此次临床失利可能源于icosabutate对FFAR4下游通路选择性不足，无法完全激活发挥完整药效所需的特异性信号轴。

补骨脂查尔酮通过依赖FFAR4调控Nr1h3-PPARγ信号轴，改善饮食诱导的肝脏脂肪变性（图源自

Nature Communications

）

本研究构建三种组织特异性FFAR4敲除小鼠模型，对比高脂饮食（HFD）诱导代谢应激下不同模型的代谢表型差异，解析各主要代谢器官中FFAR4功能区别。研究证实肝脏FFAR4是维持全身代谢稳态的核心分子，可通过调控核受体亚家族1H组成员3（Nr1h3）与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路，抑制各类代谢紊乱发生。

此外，本研究筛选得到中药补骨脂来源的非羧酸类化合物补骨脂查尔酮（bavachalcone），该物质可有效恢复葡萄糖耐量、缓解代谢功能损伤，具备优异治疗潜力。综上，本研究阐明肝脏FFAR4信号通路的分子调控机制，为代谢疾病提供极具潜力的靶向治疗新策略。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75589-2

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