Adv Sci：脓毒症肺损伤的“代谢油门”被踩死：安徽医科大学尤青海等发现PEAR1-HIF-1α乳酸化正反馈环路让血管漏不停

脓毒症相关急性肺损伤（S-ALI）死亡率居高不下；肺微

血管

内皮细胞是该疾病进展的核心驱动细胞，其会升高血管通透性，最终加重肺组织损伤。

2026年7月14日，安徽医科大学尤青海、Xia Dunling、中国科学技术大学Xu Mengmeng共同通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“PEAR1 Promotes Glucose Metabolism Reprogramming in Sepsis-Associated Acute Lung Injury via AARS1-Mediated HIF-1α Lactylation”

的研究论文。本研究发现，脓毒症小鼠肺组织中PEAR1表达水平与血管通透性同步升高。敲低Pear1可显著降低肺血管通透性，进而缓解脓毒症小鼠的肺损伤。

机制层面，PEAR1促进AARS1介导的HIF-1α乳酸化修饰，修饰位点主要为K172；该乳酸化修饰可提升HIF-1α与核转运蛋白α的结合亲和力，进而促进HIF-1α入核。HIF-1αK172乳酸化会促进糖酵解进程，糖酵解产生的乳酸可进一步介导H3第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18la）。这种乳酸依赖的组蛋白修饰会大量富集于Pear1启动子区域，进一步上调糖酵解水平、升高肺血管通透性。体内实验证实，Pear1敲除小鼠，或采用结合E-选择素肽修饰脂质体向炎症血管内皮细胞靶向递送Pear1siRNA，均可改善混合菌脓毒症小鼠的ALI，并提升小鼠生存率。本研究首次发现HIF-1α上未被报道的乳酸化修饰位点K172；同时证实PEAR1可促进AARS1介导的HIF-1α乳酸化、增强糖酵解，并提升Pear1启动子区H3K18la富集水平，由此形成正向反馈环路。

脓毒症是机体对感染产生的失调性

免疫

应答，可诱发危及生命的多器官

功能障碍

。脓毒症相关急性肺损伤（S-ALI）是脓毒症常见且预后极差的并发症，现有报道显示其死亡率可达30%~40%。肺微血管内皮细胞（PMVECs）既是介导S-ALI发生发展的核心效应细胞，也是损伤的首要靶细胞；PMVEC损伤会升高血管通透性，招募炎症细胞浸润，进一步加重肺部损伤。因此，以保护微血管内皮功能为核心的治疗策略，是改善S-ALI患者预后的关键干预靶点。

血小板内皮聚集受体1（PEAR1）是近年新发现的膜蛋白，胞外含多个重复表皮生长因子（EGF）样结构域，胞内含有多个酪氨酸残基。尽管现有研究大多聚焦该受体在血小板中的功能，但PEAR1同样在内皮细胞中表达。已有研究证实，敲低Pear1可通过Akt/p21/CDC2信号轴促进内皮细胞增殖。前期研究发现，S-ALI模型小鼠肺组织中PEAR1表达显著上调；同时PEAR1可负向调控人肺微血管内皮细胞（HPMECs）增殖：敲低PEAR1可促进HPMECs增殖，而过表达PEAR1则抑制该细胞增殖。近年多项研究证实PEAR1参与多种刺激因素诱导的肺损伤进程，提示PEAR1是S-ALI潜在治疗靶点。但S-ALI病程中PEAR1上调的分子机制，以及其下游介导损伤的作用通路，目前尚不明确。

糖酵解是内皮细胞生成ATP的主要途径。脓毒症状态下葡萄糖代谢发生重编程，内皮细胞糖酵解水平大幅升高，几乎全部葡萄糖均转化为乳酸。血清乳酸升高不仅是脓毒症预后评估标志物，同时也是重要信号分子：乳酸可直接促进炎症因子释放，诱发内皮亚致死性损伤，最终引发内皮功能障碍。因此，调控PMVECs代谢重编程是治疗S-ALI极具前景的策略。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白功能与稳定性的关键方式，同时构成表观遗传调控层级网络的重要组成部分。近年研究发现，糖酵解代谢产物乳酸可作为组蛋白乳酸化修饰的底物，直接调控下游基因转录。组蛋白乳酸化现已被证实是参与疾病发病机制的重要表观遗传通路。本团队前期研究证实，S-ALI中糖酵解产生的乳酸可诱导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）；该表观修饰激活EGR1/HPSE信号级联反应，最终破坏内皮糖萼屏障。但组蛋白乳酸化在S-ALI发生发展过程中的完整作用机制尚未被充分阐明。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究证实PEAR1是内皮细胞关键调控因子，在S-ALI中表达上调，介导肺微血管高通透性。机制层面，PEAR1依靠胞内结构域促进AARS1与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）相互结合，诱导AARS1介导HIF-1αK172发生乳酸化修饰，该修饰位点此前未见报道。该乳酸化修饰可增强HIF-1α与核转运蛋白α（importinα）的结合能力，促进HIF-1α入核，驱动PMVECs糖酵解代谢重编程；糖酵解升高带来的乳酸蓄积进一步诱导Pear1启动子区发生H3K18乳酸化修饰，上调Pear1转录水平，由此形成以PEAR1为核心的正向反馈环路，加重S-ALI内皮屏障功能障碍。敲除Pear1，或采用E-选择素结合肽修饰脂质体向炎症血管内皮细胞靶向递送Pear1小干扰RNA（siRNA），均可降低肺血管通透性。本研究阐明了S-ALI发病新机制，并为该疾病提供潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76592