Cell子刊：中国药科大学周君/刘晓敏发现非小细胞肺癌化疗耐药新靶点

DNA损伤药物（DDAs）的治疗耐药是非小细胞

肺癌

（

NSCLC

）治疗中的核心阻碍。

2026年7月12日，中国药科大学周君、刘晓敏共同通讯在

Cell Reports

在线发表题为

“eIF4E2 deficiency translationally unleashes WRN to sustain DNA repair-mediated chemoresistance”

的研究论文。本研究通过临床队列、细胞系及耐药衍生模型的多层次分析，证实eIF4E2可作为多种DDAs耐药的有效预测标志物。以顺铂作为典型DDA开展研究，发现eIF4E2缺失会增强DNA修复能力并诱导化疗耐药。

机制层面，eIF4E2借助hsa-miR-130b-3p/301b-3p招募miRISC/CCR4-NOT复合物结合至DNA修复解旋酶WRN的3′UTR区域，从而抑制WRN的翻译过程。eIF4E2表达缺失会解除对WRN翻译的抑制，增强DNA修复效率、减轻DDAs造成的DNA损伤。此外，将WRN抑制剂HRO761与顺铂联用，可提升顺铂耐药细胞的药物细胞毒性。综上，本研究证实低eIF4E2、高WRN表达可提示化疗耐药；靶向WRN是逆转NSCLC顺铂耐药极具潜力的治疗策略。

全球每年约有180万人死于肺癌，其中

非小细胞肺癌

（NSCLC）是最常见的组织学亚型。铂类药物、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂等DNA损伤药物（DDAs）常被用于NSCLC的一线治疗与辅助治疗，该类药物通过诱导DNA损伤、触发细胞凋亡发挥细胞毒性作用。但内源性或获得性耐药常会削弱DDAs的临床疗效。已有研究表明，

肿瘤细胞

可通过多种分子机制产生耐药，其中DNA损伤修复（DDR）能力增强是核心驱动因素。DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）、共济失调毛细

血管

扩张突变激酶（ATM）、ATM和Rad3相关激酶（ATR）是DDR通路中研究较为透彻的关键分子，现有新证据提示翻译调控参与调控HR与NHEJ通路。但帽依赖翻译对DNA修复保真度的调控机制目前尚不明确。

帽依赖翻译由组装在mRNA5′帽结构上的真核翻译起始因子（eIFs）协同调控，是真核生物最主要的蛋白质合成方式。异源三聚体eIF4F复合物是该过程的核心调控分子，由帽结合蛋白eIF4E、DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）盒RNA解旋酶eIF4A及支架蛋白eIF4G组成。经典eIF4F复合物组分（eIF4E1-eIF4G1-eIF4A）广泛表达，其促进翻译起始的功能已得到充分证实。

与之不同，eIF4E2（又称4EHP）是eIF4E的同源蛋白，二者序列一致性为28%，功能特性存在显著差异。多种哺乳动物细胞系中均广泛表达eIF4E2，但其蛋白丰度较eIF4E低5至10倍。与eIF4E不同，eIF4E2与帽结构结合能力弱，且无法结合eIF4G。目前已报道的eIF4E2功能主要为翻译抑制因子。在哺乳动物细胞中，eIF4E2可与GIGYF2形成翻译抑制复合物，该复合物参与抑制Tristetraprolin（TTP）靶向mRNA的翻译并介导其降解。此外，eIF4E2能够结合微小RNA（miRNA）诱导沉默复合物（miRISC）与CCR4-NOT去腺苷酸化酶复合物，介导miRNA依赖的翻译抑制。miRISC的沉默功能依赖CCR4-NOT去腺苷酸化酶复合物的支架亚基CNOT1实现。因此，eIF4E2与eIF4F是帽依赖翻译中一对关键拮抗调控分子，对维持细胞稳态至关重要。尽管上述调控分子异常表达与肿瘤发生、进展相关，但二者在化疗耐药及DDR通路中的具体作用仍缺乏系统阐释。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

本研究构建了eIF4E2缺失驱动化疗耐药的调控模型，建立翻译调控与肺癌DNA修复能力之间的关联。基于临床队列、多株细胞系及耐药衍生模型的分析结果显示，与eIF4F复合物各组分不同，eIF4E2蛋白表达水平与多种DDAs耐药呈负相关。以顺铂作为代表性DDA开展实验证实，顺铂耐药细胞中eIF4E2表达下调，进而解除其对沃纳综合征ATP依赖解旋酶（WRN）的翻译抑制。WRN是DNA损伤修复的关键分子，eIF4E2缺失会提升细胞整体DNA修复能力，使细胞耐受顺铂诱导的DNA损伤。

与此结果一致，对临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）数据库中214例肺癌患者样本的整合分析显示，WRN蛋白水平与顺铂及其他DDAs预测半数抑制浓度（IC50）呈正相关，而eIF4E2与之呈负相关。此外，在CPTAC肺癌队列仅接受化疗的患者中，eIF4E2低表达、WRN高表达均与不良预后显著相关。将WRN抑制剂HRO761与顺铂联用，可有效增强药物对顺铂耐药细胞的杀伤作用。综上，以eIF4E2低表达、WRN高表达为特征的eIF4E2-WRN轴，既可作为DNA损伤类化疗药物耐药的预测生物标志物，也是逆转NSCLC化疗耐药极具潜力的治疗靶点。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117686