Autophagy：视网膜退变的“溶酶体漏洞”被发现：南方医科大学张少冲等发现SNAI1-LAMP3轴决定自噬能否正常运转

视网膜退行性疾病是不可逆盲态的主要原因之一。其发病机制与氧化应激诱导的视网膜色素上皮（RPE）细胞

功能障碍

及继发性视网膜退行性变密切相关。巨自噬/自噬作为一种关键的细胞降解途径，在维持RPE细胞稳态中发挥重要作用，但其在视网膜退行性疾病中的调控异常仍未被充分阐明。

2026年7月10日，南方医科大学张少冲，冯路迦和杨卫华共同通讯在

Autophagy

在线发表题为

“Targeting the SNAI1-LAMP3 axis to restore lysosomal function and alleviate autophagic flux impairment to delay retinal degeneration”

的研究论文。该研究发现氧化应激诱导剂碘酸钠（NaIO₃）通过溶酶体膜通透化（LMP）引发溶酶体功能障碍，从而损害RPE细胞的自噬流并加剧视网膜退行性变。RNA测序鉴定出LAMP3（溶酶体相关膜蛋白3）为NaIO₃处理后的下调基因。功能上，LAMP3过表达可缓解NaIO₃诱导的LMP，改善溶酶体功能，并减轻自噬障碍。

此外，LAMP3的上调降低了RPE细胞的氧化应激与细胞凋亡，同时在NaIO₃诱导的小鼠模型中减轻了视网膜退行性变。机制上，作者的数据提示NaIO₃上调了转录因子SNAI1，该因子作为LAMP3的转录抑制因子。敲低SNAI1可增加LAMP3表达，从而促进溶酶体功能的恢复及自噬障碍的缓解。综上，作者的发现表明SNAI1-LAMP3轴参与了视网膜退行性变中自噬-溶酶体途径的调控，为延缓疾病进展揭示了一个潜在的治疗靶点。

视网膜退行性疾病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）和视网膜色素变性（RP），是不可逆性视力丧失的主要原因，构成重大的全球性健康挑战，并损害患者的

生活质量

。其发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症、代谢失调等多因素机制。在这些机制中，氧化应激诱导的视网膜色素上皮（RPE）细胞功能障碍及视网膜变性是疾病发生与进展的核心环节。作为视网膜的关键组成部分，RPE细胞执行重要的生理功能，包括参与血-视网膜屏障的形成、介导

营养

物质转运、清除代谢废物以及提供抗氧化防御。内源性抗氧化系统功能下降或过度的氧化损伤会触发RPE细胞功能障碍、

衰老

和死亡，最终导致视网膜变性。因此，保护RPE细胞免受氧化损伤并维持其正常生理功能，已成为视网膜退行性疾病的关键治疗策略。

巨自噬/自噬是一个高度保守的细胞内降解途径，对于维持细胞稳态至关重要。它通过将细胞质成分（如异常蛋白质、脂质和受损细胞器）包裹进一个双层膜结构（即吞噬泡）来形成自噬体。随后，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，并降解其内容物。所产生的降解产物被回收利用，从而在应对环境变化（如

营养

剥夺和氧化应激）时维持细胞稳态。自噬过程的完整性，即自噬流，涵盖了从自噬体形成、自噬体-溶酶体融合到货物降解及分解产物回流至胞质溶胶的完整动态序列，是评估自噬活性的一个关键指标。

溶酶体是自噬流的终端降解细胞器，其功能完整性对于高效自噬至关重要。它们是由膜包裹的隔室，其特征是酸性内部环境（pH值约为4.5–5.0），这对于其水解酶（如组织蛋白酶）发挥最佳活性是必需的。任何导致溶酶体碱化（pH值升高）、溶酶体膜通透化（LMP）或水解酶活性降低的因素，均会引起溶酶体功能障碍，损害自噬降解能力，并导致受损蛋白质、脂质和细胞器的积累，产生细胞毒性，最终诱导细胞死亡。研究表明，溶酶体功能障碍与多种疾病的发病机制密切相关，包括癌症、感染、代谢性疾病、年龄相关疾病以及神经退行性疾病。在视网膜中，RPE细胞具有高度代谢活性，并依赖高效的自噬来处理因氧化应激而受损的细胞器和蛋白质。因此，完整的自噬功能对于清除RPE细胞中积累的代谢废物至关重要。然而，尚不明确氧化应激是否会损害RPE细胞中的自噬-溶酶体功能，以及这种功能障碍如何可能促进视网膜退行性疾病的发生。

图1.氧化应激与视网膜变性的分子机制示意图（摘自

Autophagy

）

溶酶体相关膜蛋白（LAMPs）是一类丰富的跨膜糖蛋白，可维持溶酶体膜的完整性并介导自噬体-溶酶体融合。其中，LAMP1（溶酶体相关膜蛋白1）和LAMP2是研究最为广泛的成员，已证实其表达改变或功能丧失与溶酶体碱化、LMP、水解酶泄漏及细胞死亡相关。

LAMP3作为LAMP家族的另一成员，其在溶酶体功能和疾病中的作用尚不明确。LAMP3最初在树突状细胞中被鉴定为一种干扰素刺激基因，其表达可在病毒感染、内质网应激和缺氧等应激条件下被诱导。研究表明，LAMP3表达的改变可能损害溶酶体膜的稳定性；例如，在干燥综合征等一些自身

免疫

性疾病中，LAMP3水平升高与细胞凋亡相关。然而，目前仍不清楚LAMP3是否参与自噬-溶酶体功能的调控，尤其是在氧化应激诱导的RPE细胞损伤及视网膜退行性疾病进展中的作用。因此，研究LAMP3在视网膜退行性疾病中的表达动态及其对自噬-溶酶体功能的具体调控作用和分子机制，可能为阐明此类疾病的发病机制提供新的视角。

在本研究中，作者探讨了自噬-溶酶体功能障碍在碘酸钠（NaIO₃）诱导的视网膜变性中的作用及其潜在机制。作者发现，LAMP3在减轻NaIO₃诱导的RPE细胞自噬-溶酶体功能障碍及视网膜退行性疾病进展中发挥着关键的保护作用。NaIO₃上调了转录因子SNAI1（蜗牛家族锌指蛋白1），后者抑制了LAMP3的转录，导致LMP、溶酶体功能障碍及自噬流受损。相反，敲低SNAI1或过表达LAMP3可减轻NaIO₃诱导的溶酶体功能障碍和自噬损伤，并缓解视网膜变性。总之，本研究识别了一种此前未被认识的机制，即靶向SNAI1-LAMP3轴可通过恢复自噬-溶酶体功能来延缓视网膜退行性疾病的进展，表明LAMP3是干预视网膜退行性疾病发展的潜在关键保护因子。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2700025