Mol Cell：RNA不是“旁观者”——清华大学李元元/李海涛等揭示局部转录本成为致癌凝聚体的助燃剂

异常的染色质相关凝聚体已成为癌症中转录失调的驱动因素，然而外在因素如何调控其组装和功能仍知之甚少。染色质阅读器ENL（“Eleven-nineteen-leukemia”）的功能获得性突变通过在选择性靶位点诱导凝聚体形成来驱动肿瘤发生。

2026年7月16日，清华大学李元元，李海涛和宾夕法尼亚大学万里玲共同通讯在

Molecular Cell

在线发表题为

“RNA reinforces condensate nucleation on chromatin to amplify oncogenic transcription”

的研究论文。该研究证明局部产生的转录本增强突变型ENL凝聚体的成核、染色质结合和致癌活性。

突变型ENL部分通过其YEATS结构域内的一个碱性斑块与RNA结合，且这种相互作用在体外和细胞中增强凝聚体形成。使用化学诱导的凝聚体置换和再成核系统，作者表明阻断ENL-RNA相互作用或转录会损害内源性靶标处的凝聚体重新形成。RNA结合优先增强突变型ENL在凝聚体许可性位点的占据和转录爆发。在小鼠模型中，破坏RNA结合抑制了突变型ENL驱动的致癌转录和

白血病

发生。这些发现揭示了染色质相关致癌蛋白如何劫持局部转录本以增强凝聚体成核并驱动肿瘤发生。

许多染色质相关蛋白已被证明可形成核凝聚体，这些是由动态、多价相互作用驱动的高局部浓度组装体。在某些情况下，这些凝聚体在特定基因组位点富集转录机器以调控基因表达。凝聚体形成的失调已被牵涉于多种疾病中，尤其是癌症。调控蛋白中的基因突变或染色体易位可诱导异常凝聚体，这些凝聚体可能被

癌细胞

利用以激活和维持致癌基因程序。尽管广泛研究已阐明了内在蛋白序列特征如何控制凝聚体形成，但局部染色质环境中的外在因素如何调控其组装和功能仍知之甚少。

RNA是多种生物分子凝聚体的关键组分，包括应激颗粒、核仁和核斑。新出现的证据表明RNA也可调控由转录调控因子形成的凝聚体。RNA已被提出通过一种反馈机制调控转录，其中在转录起始期间产生的低水平增强子或启动子RNA促进凝聚体形成，而在延伸期间积累的升高RNA转录本刺激凝聚体溶解。在多能

干细胞

中，由内源性逆转录病毒元件转录的非编码RNA已被证明可劫持超增强子相关凝聚体的定位。尽管有这些进展，RNA是否以及如何调控染色质相关病理性凝聚体的形成和功能仍基本未被探索。

图1.全文总结图（摘自

Molecular Cell

）

为解决这一问题，作者利用了在儿童

急性髓系白血病

（AML）和Wilms肿瘤中发现的致癌性ENL（“Eleven-nineteen-leukemia”）突变体。野生型（WT）ENL通过其YEATS（Yaf9， Enl， Af9， Taf14， Sas5）结构域结合乙酰化组蛋白，并促进靶基因处的转录延伸。作者先前证明了ENL YEATS结构域中癌症相关热点突变在高度选择性靶位点（如HOXA簇）诱导异常凝聚体形成。这些凝聚体是ENL突变诱导的靶基因超激活和肿瘤发生所必需的。尽管致癌性ENL内的几个内在序列决定因子介导其凝聚体形成，但外在因子如何调控这些凝聚体仍不清楚。鉴于RNA在其他核凝聚体中的作用¹²以及许多转录调控因子与RNA相互作用的新近证据，作者假设RNA可能调控ENL突变体凝聚体。

在此，作者揭示了局部产生的RNA转录本在促进ENL突变体凝聚体的成核和功能中的关键作用。突变型ENL通过其YEATS结构域内的一个碱性斑块与RNA结合，且这种相互作用在许可性基因组位点增强凝聚体成核和转录爆发。即使ENL-RNA相互作用的部分破坏也会损害致癌基因激活，并在小鼠模型中消除肿瘤发生。总之，这些发现阐明了染色质相关致癌蛋白如何劫持局部产生的转录本以促进位点特异性凝聚体成核和转录输出，从而确立RNA作为凝聚体介导的癌症基因失调中的功能性辅因子。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00348-5