GUT：赵玉沛等发现NETs重编程CAF驱动胰腺癌免疫抑制微环境

胰腺导管腺癌（PDAC）在很大程度上对

免疫

检查点阻断具有耐药性，这归因于其免疫抑制性肿瘤微环境。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在PDAC中积累，并与疾病进展相关，但NETs是否重编程癌症相关成纤维细胞（CAF）异质性，以及维持病理性NETosis的上游肿瘤内在信号，仍未明确。

2026年7月16日，

北京协和医院

赵玉沛、吴文铭、王先泽共同通讯在

GUT

在线发表题为

“Neutrophil extracellular traps induced by tumour-derived NGAL reprogram CAF subtypes via ITGA5 to promote tumour progression in pancreatic cancer”

的研究论文。该研究揭示了一条完整的促肿瘤信号轴：IL-17→肿瘤分泌NGAL→ERK-ROS依赖性NETosis→NETs-DNA结合成纤维细胞ITGA5→FAK/SRC-YAP-IL-6-JAK/STAT3信号级联→iCAF分化→CD8⁺T细胞耗竭→肿瘤进展和

肝转移

。靶向该轴——抗IL-17 + ITGA5抑制剂（AV3）+ 抗PD-1三联疗法——在PDAC模型中实现了最显著的肿瘤抑制和生存延长，并重编程TME、恢复CD8⁺T细胞效应功能。

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的

恶性肿瘤

之一，5年生存率低于12%。免疫检查点阻断在许多实体瘤中改变了治疗结局，但在PDAC中效果较差，这归因于其高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。该TME的一个显著特征是其致密的促结缔组织增生性基质，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）不仅是结构支架，而且是活跃的免疫调节因子。

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由活化中性粒细胞释放的覆盖有颗粒蛋白的染色质支架，已成为肿瘤进展的多面调节因子。在PDAC中，NETs与晚期疾病阶段、T细胞浸润减少和对检查点免疫治疗的耐药性相关。机制上，NETs可以保护

肿瘤细胞

免受细胞毒性淋巴细胞的攻击，促进转移，并激活胰腺星状细胞（PSCs）—PDAC中异质性CAF区室的已知贡献者。反过来，CAF来源的淀粉样蛋白β驱动NETosis，建立前馈循环。尽管有这些进展，NETs是否以及如何直接重编程CAF异质性—以及维持病理性NETosis的上游肿瘤内在信号—仍未明确。

NETs-DNA-ITGA5信号级联的模式（图源自

GUT

）

在此，研究人员鉴定了一个IL-17/NGAL/NETs/ITGA5轴，将肿瘤诱导的NETosis与iCAF特化和免疫抑制联系起来。白细胞介素-17（IL-17）驱动肿瘤来源的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）分泌，NGAL激活细胞外信号调节激酶（ERK）–活性氧（ROS）依赖的NETosis。

NETs-DNA通过其N端结构域结合PSC上的整合素α5β1（ITGA5），触发黏着斑激酶（FAK）/Src家族酪氨酸激酶（SRC）–Yes相关蛋白（YAP）–IL-6–Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）自分泌级联反应，指导iCAF分化，加速肿瘤进展并抑制CD8⁺ T细胞功能。在治疗上，联合靶向IL-17和ITGA5与程序性死亡受体-1（PD-1）阻断协同作用，为PDAC的联合免疫治疗提供了理论基础。

参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/07/16/gutjnl-2025-337720