Hepatology：华中科技大学张必翔/陈孝平等团队研究发现HCC获得性仑伐替尼耐药的分子机制成

仑伐替尼被公认为不可切除肝

细胞癌

（HCC）患者的一线治疗药物。越来越多的证据表明，HCC细胞可通过激酶重编程获得对仑伐替尼的耐药性。

2026年7月，华中科技大学张必翔，梁俊男，陈孝平， Jin Chen和山西医科大学付西峰共同通讯在

Hepatology

在线发表题为

“NEK7-induced phosphorylation of EGFR on serine 1070 drives the acquired lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”

的研究论文。该研究建立了获得性仑伐替尼耐药的类器官和HCC细胞系。通过激酶CRISPR-Cas9遗传筛选，鉴定出NIMA相关卷曲螺旋激酶7（NEK7）是HCC对仑伐替尼获得性耐药的一个关键基因。功能分析表明，NEK7可增强HCC对仑伐替尼的耐药性，而敲低或敲除NEK7在获得性仑伐替尼耐药的HCC细胞和类器官中均表现出抗肿瘤效应。

机制上，NEK7与表皮生长因子受体（EGFR）结合，特异性诱导EGFR在丝氨酸1070位点的磷酸化，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路。与此一致，设计靶向NEK7蛋白第979至1099位氨基酸结构域的抑制肽，被证实可抑制EGFR S1070位点的磷酸化，并在治疗上抑制获得性仑伐替尼耐药HCC的抗肿瘤活性。综上，作者的研究结果揭示了获得性仑伐替尼耐药机制的新见解，即NEK7通过磷酸化EGFR S1070位点，促进HCC对仑伐替尼的获得性耐药。

肝细胞癌

（HCC）是一种普遍存在的

肝癌

形式，被认为是最致命的疾病，因为它是第六大常见癌症，并且是癌症相关死亡的主要原因，在死亡率

统计

中位列全球第四。临床上，HCC患者通常在晚期才被

诊断

，并且可用的治疗选择有限。

分子靶向

治疗领域的新进展已经出现，为晚期HCC的治疗带来了有前景的发展，包括索拉非尼、乐伐替尼和PD-1/PD-L1疗法。继索拉非尼之后，乐伐替尼——一种多靶点酪氨酸

激酶抑制剂

（TKI），选择性抑制

血管

内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3/4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、RET和KIT——已被

FDA

批准作为不可切除晚期HCC患者的一线治疗。此外，在乐伐替尼耐药患者中，在对乐伐替尼初始应答之后，乐伐替尼的持续存在对HCC细胞施加选择性压力，导致HCC复发。因此，迫切需要对获得性乐伐替尼耐药背后的机制进行研究。

乐伐替尼耐药性可通过激酶重连在HCC细胞中获得，以补偿由TKI引起的被干扰信号。因此，精确定位在获得性乐伐替尼耐药中参与信号通路重组的关键激酶至关重要。然而，从动态范围内测量蛋白激酶水平存在挑战，且目前的耐药模型尚不能完全代表人类耐药机制的蛋白质组学。患者来源类器官（PDOs）是一种新兴的重要临床前模型，保留了肿瘤的遗传和形态多样性，并在肿瘤发生、药物耐药、新型药物筛选、定制化治疗方法以及多种其他研究领域中具有卓越的实用性。因此，作者通过异种移植建立了获得性乐伐替尼耐药患者来源类器官异种移植模型（ALR PDOX），并维持乐伐替尼的持续治疗。作者还建立了乐伐替尼耐药（LR）Hep3B和Huh7细胞模型。使用靶向约482个激酶基因的sgRNA文库，在获得性乐伐替尼耐药类器官中进行了功能缺失筛选。NIMA相关卷曲螺旋激酶7（NEK7）被鉴定为在体内和体外与乐伐替尼选择具有合成致死性。NEK7调控多种生物学过程，包括DNA损伤应答、端粒完整性、有丝分裂，并且它作为NLRP3炎症小体的必需组成部分，在其激活中起关键作用。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，NEK7在

乳腺癌

、

结直肠癌

和

肺癌

中表现出高mRNA和蛋白水平。

图1.肝癌获得性lenvatinib耐药基因NEK7的鉴定（摘自

Hepatology

）

在本工作中，作者确定NEK7通过直接结合EGFR并在EGFR的丝氨酸1070残基处磷酸化EGFR，从而促进获得性乐伐替尼耐药过程，导致衔接蛋白GRB2（生长因子受体结合蛋白2）和P85（磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基p85）的募集，进而激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K/AKT（磷脂酰肌醇3-激酶/Akt）信号通路。此外，结合于EGFR c-尾（979-1099）残基的肽段破坏了NEK7在EGFR丝氨酸1070处的磷酸化，这已被证明在动物模型和HCC获得性乐伐替尼耐药类器官中增强了对乐伐替尼的敏感性。总体而言，本工作揭示了激酶网络的重构，并鉴定了新的EGFR磷酸化位点，为HCC中乐伐替尼治疗获得性耐药背后的机制提供了见解。

参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001474